Mozambik 20. századi története magában hordozza a hasonló egykori gyarmatok összes nyomasztó jegyét. A brit magántársaságok önkényuralma után rövid német, majd hosszabb portugál fennhatóság következett és az 1975-ös függetlenség nem valami szebb jövő, hanem egy évtizedes pusztító polgárháború kezdete lett.
Utóbbi pedig nem kímélt senkit és semmit: nemcsak az emberéletek váltak beáldozható nüanszokká, hanem az állati életek is, különösen akkor, ha a puszta húsutánpótláson kívül esetleg bármi egyéb anyagi haszon is származhatott az adott élőlény lelövéséből. Talán semmi sem példázza azt jobban, mint a Gorongosa Nemzeti Parkban élő elefántpopuláció története.
A Nemzeti Park maga a Nagy-hasadékvölgy déli végénél elhelyezkedő terület, ami már a 1960-as évek óta nemzeti parkként működött és páratlan fajgazdagsága miatt a mozambiki függetlenség hajnalára méltán világhírű lett. A polgárháború aztán ezt a páratlan faj- és egyedgazdagságot teljesen eltüntette: az állományuk század, vagy ezredrészükre zsugorodtak és egyes fajok (pl. zebra és oroszlán) gyakorlatilag kipusztultak ezen a területen. Az elefánt populáció ehhez képest szinte szerencsésnek mondható, hiszen “csak” 90%-os csökkenést könyvelhetett el és az 1972-es 2542 egyed helyett 2000-re 242 állatot lehetett még fellelni. S ami még érdekesebb, ezzel párhuzamosan a populációban látványosan megnőtt az agyar nélküli egyedek aránya.
A Gorongosa Nemzeti Park elefántpopulációjának mérete, illetve az egyes időpontokban az agyartalan példányok aránya (Forrás: Science)
A Science-ben a tegnap megjelent cikk alapján az emberek által végrehajtott brutális szelekció eredménye egy olyan allél feldúsulása lehetett a populációban, ami nagyon szép példája a nemhez-kötött, letális domináns jellegek öröklődésének.
Először is nagyon érdekes, hogy a most már félévszázados elefánt-cenzusban, sosem lehet agyar nélküli hímeket fellelni, csak nőstényeket. Ez már önmagában is azt sugallja, hogy elképzelhető, hogy egy X kromoszómához kötött tulajdonságról van szó, amelynek agyartalnaságot okozó alléja (nevezzük ezt XD-nek) hímek esetében letális. Ha így van akkor az azt is jelentené, hogy az agyartalan nőstények pedig X+XD genotípusúak. Ez pedig két fontos predikcióhoz vezetne:
egyrészt az agyartalan nőstények lány utódjai között viszonylag egyenlő arányban kellene találunk agyarral és agyar nélkül rendelkező egyedeket, míg a (feltehetően) X+X+ genotípusú agyaras nőstények esetében kvázi csak agyaras utódok kellene legyenek;
másrészt mivel az XDY genotípusú hímek nem élnek túl, az X+XD nőstények utódjai közt nem fele-fele arányban lesznek hímek és nőstények, hanem az utódok kétharmada nőstény lesz.
Az agyarral rendelkező és agyartalan nőstények utódainak megoszlása jellegzetes különbségeket mutat: előbbinek szinte kizárólag agyaras utódjai lesznek, utóbbinál pedig kb. fele-fele arányban találjuk a két fenotípust (A). Az agyartalan anyák utódainak kétharmada nőstény (ellentétben a várt 50%-al) (B). (Forrás: Science)
A megfigyelések ezt szinte tökéletesen hozzák, ezáltal egy új, szép de szomorú példát szolgáltatva a tankönyvek számára.
A kapcsoltsági elemzések alapján két gén “gyanúsítható” az agyartalan fenotípus létrehozásával, a zománcfejlődésben fontos AMELX és a dentinképzéshez szükséges MEP1A. Az ábra ezek kifejeződését mutatja a normális agyarban. (Forrás: Science)
Persze fontos kérdés az is, hogy vajon mi is az a bizonyos génvariáns, aminek a nőstények agyartalansága köszönhető? Az eddigi vizsgálatok arra voltak elegendőek, hogy az X kromoszóma egy bizonyos szakaszára le lehessen szűkíteni a keresést. Itt egy AMELX nevű, a fog-fejlődésben szerepet játszó gén található. Utóbbi a zománcfejlődésben szerepet játszó amelogenin nevű fehérjét kódolja és emberekben az ezt tartalmazó régió deléciója egy zománcképződési problémákkal járó Amelogenesis Imperfecta nevű ritka betegséget okoz, valamint – nem mellesleg – hím letalitást.
A genom többi részét is megnézve, még látható szelekció nyoma az autoszomális (vagyis nem nemi kromoszómán levő) MEP1A gén környékén is, amely egy dentin mineralizációban lényeges faktort hoz létre.
Mivel a konkrét mutációt még nem találták meg, bizonyosságról nem beszélhetünk, de jelenleg az tűnik a legvalószínűnek, hogy az elefánt-agyar iránti kereslet egy olyan mesterséges szelekciós mechanizmust hozott létre, ahol az agyartalan elefántok szelekciós előnyhöz jutottak és így a populációban addig csak kis mértékben jelen levő mutáció egy ideig dominánssá tudott válni. A polgárháború vége és a nemzeti park helyzetének javulása lehetővé tette, hogy a természetes szelekció “vegye ismét kézbe” az allél-gyakoriságok szabályozását és talán pont ennek is köszönhető, hogy ismét az agyarakkal rendelkező állatok kerültek többségbe. (Nem zárható ui. ki, hogy az XD mutációnak egyéb olyan hatásai is vannak, amelyek a rátermettséget csökkentik – a cikkből sajnos nem derül ki például, hogy az agyartalan nőstények fogai is jobban megviselődnek-e.)
A Gorongosa Nemzeti Park egyébként azért is érdekes, mert az egész története reménykeltő, hogy egy kis odafigyeléssel teljes ökoszisztémákat vissza lehet hozni a megsemmisülés határáról. Erről szól (részben) egyik nagy kedvencem, Sean B. Carroll “Serengeti Rules” c. könyve, illetve az alább linkelt előadás.
Campbell-Staton SC, Arnold BJ, Gonçalves D, Granli P, Poole J, Long RA, Pringle RM (2021) Ivory poaching and the rapid evolution of tusklessness in African elephants. Science374(6566): 483-487. doi: 10.1126/science.abe7389.
Még a blog hajnalán futó, “Csökevényszervek” sorozatban írtam egyszer az emberi farokról, ami egyrészt azért érdekes, mert jobbára nincs, pedig az emberi fajt is magába fogadó rendszertani törzs, a Gerinchúrosok egyik legfontosabb bélyege az ún. posztanális farok, másérszt – ahogy az ominózus poszt is pedzegeti – néha, atavisztikus jegyként mégis feltűnik.
A teljes képhez még hozzá kell tennünk, hogy mindez igaz más emberszabásúakra is, illetve a farok tulajdonképpen elkezd kifejlődni embrionálisan, de aztán, jobbára a sejtek pusztulása (apoptózisa) miatt, az utolsó trimeszterben elsorvad.
Mindig is érdekes kérdésnek tűnt, hogy vajon mi okozhatta evolúciósan egy ilyen kulcsbélyeg eltűnését, miért volt erre szükség, illetve hogyan figyelhető meg mégis pár emberben csökevényes farok a születés után. Ezekből az első és utolsó kérdésre ad, ha nem is teljes, de részleges választ egy napokban a bioRxiv-on publikált preprint.
A szerzők fontos meglátása volt, hogy az emberi gerinc és farok fejlődésének egyik kulcsgénje, a TBXT esetében az emberszabásúak genomja egy fontos pontban eltér más főemlősökétől: a hatodik és hetedik exonok közt feltűnik egy új ugrálógén-kópia, az AluY.
A főemlősök filogenetikai fáján (bal oldalon) jól látszik, hogy a farok nélküli emberszabásúak a csoport evolúciósan legfiatalabb leágazását jelentik. Az emberszabásúak genomja a TBXT gén hatodik intronjában egy új AluY transzpozont tartalmaz (jobb oldalon), aminek következtében apre-mRNS-ek érése folyamán a gén teljes hosszúságú izoformája mellett egy másik is keletkezik, amiből hiányzik a hatodik exon szekvenciája.
Az Alu elemek alkotják az emberi (pontosabban a főemlős) genom egyik legnagyobb “ugrálógén” közösségét, hiszen olyan, egyenként kb. 300 bp hosszú transzpozonokról van szó, amelyekből közel 1 millió van az emberi genomban, vagyis a genomunk több mint tizede ilyen szekvenciákból áll. Nem egy monolitikus transzpozontengerről van szó, ezeken belül is megkülönböztetünk különböző alcsaládokat, amelyek közül pár, így például a talán legfiatalabbnak tartott AluYis, még mindig aktívnak tűnik.
És ez adja a konkrét megfigyelés lényegét is, ugyanis a főemlősök genomjában a TBXT gén hatodik intronjában egy (evolúciósan) új AluYtalálható meg. Ez azért vált különösen érdekessé, mert egy kicsit távolabbi rokona egy AluSx1transzpozon az előző, vagyis ötödik intronban is felfedezhető és a két elem szekvenciahasonlósága kellően nagy, hogy a TBXT gén átíródásakor a még éretlen pre-mRNS-ben egy hurokszerű struktúra jöjjön létre, ami bezavar a pre-mRNS érésébe, azaz a splicing folyamatába.
Így emberben (és feltehetőleg más emberszabásúakban is) tulajdonképpen a TBXT gén két izoformája jelenik meg: a teljes hosszúságú és egy másik, amiből a hatodik exon hiányzik és egy csonkolt fehérje képződését segíti elő. Vagyis egy emberszabású embrió kis túlzással úgy viselkedik, mint egy heterozigóta mutáns (ahol szintén két verziója lenne jelen a génnek), s innen jött az ötlet, hogy mi lenne, ha meg is néznénk pont ezt egy olyan állatban, ahol egyébként kifejlődne a farok, pl. egy egérben.
Egerekben végzett genomszerkesztéssel létrehoztak olyan egyedeket, ahol az egyik Tbxt allélból hiányzott a hatodik exon – ezeknek az állatoknak vagy rövidebb volt a farka, vagy ki sem alakult.
Modern genomszerkesztési technológiákat felhasználva létre is hoztak ilyen egereket és bingó, azoknak többnyire ilyen-olyan farok-fejlődési rendellenessége volt, többeknek pedig egyáltalán nem fejlődött ki a farka (összesen a hetrozigóták harmadánál volt valamilyen fenotípus). Ezeket a kísérleteket még kiegészítették emberi sejtvonalakon végzettek is, amelyek szintén visszaigazolták, amit sejteni lehetett: mind az AluY, mind az AluSx1 szükséges a plusz izoforma kialakulásához, hiszen egyik, vagy másik hiányában nem alakul ki a pre-mRNS érésbe bezavaró hurok-struktúra.
A hatodik exon delécióját mindkét Tbxt alléljukon hordozó, homozigóta egerek a farok hiánya mellett vagy a nyitott gerincre emlékeztető elváltozásokat mutatnak (zöld nyilak), vagy – extrémebb esetben – az embrionális fejlődés kilencedik napján megállnak és nem növekednek tovább.
A mutáns egereknek köszönhetően azt is tudjuk, hogy a hatodik exon deléciója homozigóta állapotban halálos és az ilyen egerek a farok hiánya mellett az emberi nyitott gerincre (spina bifida) emlékeztető elváltozásokat mutattak.
Összességében tehát úgy tűnik, hogy az emberszabásúak faroktalanságát egy transzpozon túlbuzgóságának köszönhetjük, amelynek következtében a TBXT gén két izoformája is jelen van a sejtekben. Valamiért (s itt azért még tapogatózunk) a faroknélküliség egy előnyt jelenthetett a földön több időt töltő őseinknek és megjelenhettek és rögzülhettek olyan stabilizáló mutációk is, amelyek a csak részben penetráns faroktalan fenotípust (a heterozigóta egerek csak harmada lesz az), teljesen penetránssá tették. Ugyanakkor, ha valamilyen egyéb okokból változik a két TBXT izoforma aránya, jó eséllyel annak vagy az lesz a következménye, hogy nyitott gerincű gyerekek születnek, vagy épp olyanok, akiken ektopikus, atavisztikus farkak jelennek meg.
Xia B, Zhang W, Wudzinska A, Huang E, Brosh R et al. (2021) The genetic basis of tail-loss evolution in humans and apes. bioRxiv 2021.09.14.460388; doi: 10.1101/2021.09.14.460388
A tavalyi hiátus után az idén valóban megrendezésre kerül az Ünnepi Könyvhét (még ha kis késéssel is). Mi pedig, szokásunkhoz híven erre az alkalommal egy külön könyvajánló poszttal készültünk, ami annyiban különleges, hogy először ajánlunk olyan könyvet, amelynek a szerzője egyben a blog (egykori és esetei) szerzője is. Lássuk hát, mit olvastak régi és új szerzőink az elmúlt évben, amit ajánlanának is a blog látogatóinak.
Egy sci-fi számára talán az a legnagyobb elismerés, amikor nem a valóság inspirálja a történetet, hanem a fikció a valóságot. Ebből a szempontból egész biztos, hogy az 1993-as Jurassic Park minden valós és vélt hibájával együtt fontos referenciaponttá vált. Jól lemérhető ez azon is, hogy amint képesek lettünk olyan, a film bemutatásakor még teljesen fikciós kategóriába eső dolgokra, mint az ősi, ma ma már nem élő fajok örökítőanyagának leolvasása, illetve szinte tetszőleges állati genom célzott manipulálása, szinte nincs olyan témába vágó interjú, amiben Steven Spielberg mára klasszikussá vált filmje elő ne kerülne. Ráadásul a témába vágó interjúknak gyakran az adja az apropóját, hogy a fent említett újítások nyomán valóban elindultak olyan programok, amelyek konkrétan kihalt fajok feltámasztását (vagy valami hasonlót) tűzték zászlajukra. Igaz, a mamut vagy a vándorgalamb esetében földtörténeti mértékkel mérve nemrég kihalt fajokról van szó, amelyeknek közeli rokonfajai ma is élnek, de ez általában vagy elveszik a beszélgetésekben, vagy egy logikus korai lépésként tűnik fel a dinoszauruszok „feltámasztásának” útján.
Ilyen szempontból talán nem is annyira meglepő a Tesla és a SpaceX alapítója, Elon Musk egyik munkatársának, Max Hodaknak minapi kinyilatkozása, miszerint egy kis odafigyeléssel és kellő erőforrások befektetésével 15 év alatt valamilyen formában megvalósíthatnánk a Jurassic Park vízióját, és „szuperegzotikus új fajokat” hozhatnánk létre.
we could probably build jurassic park if we wanted to. wouldn’t be genetically authentic dinosaurs but 🤷♂️. maybe 15 years of breeding + engineering to get super exotic novel species
A valóság sajnos az, hogy ennek nincs túl sok valóságalapja, és hacsak nem növekedési hormonnal telenyomott aligátorokban gondolkozunk, akkor 15 év alatt körülbelül annyira lehetne hitelesen rekreálni a Jurassic Park akár csak 1-2 lakóját is, mint amennyire hitelesen helyettesíti a szegény ember állatkertjében a tibeti masztiff az oroszlánt.
Kezdjük a rossz hírrel: a dinoszauruszok feltámasztásának a filmben látott módja (borostyánba zárt szúnyogból szekvenált DNS-darabokat „keverünk” kétéltű-genomokba) biztos nem fog működni, hiszen azóta bebizonyosodott, hogy a nukleinsavak egyszerűen nem elég stabilak ahhoz, hogy sok tízmillió éven át ellenálljanak az idő vasfogának. A használható DNS-darabok fennmaradásának rekordja most úgy 1 millió év körül van, de ez is különösen optimális körülmények között megőrzött mamutmaradványokból származik, és már nagyon-nagyon töredékes. Annak az esélye, hogy 60+ millió éves DNS-t találjunk értelmezhető mennyiségben, praktikusan nulla.
De nemhogy használható DNS-t nem tudtunk eddig izolálni, hanem még a sokkal stabilabb és csontokban nagy mennyiségben megtalálható fehérje, a kollagén korábban feltételezett jelenlétét sem sikerült minden kétséget kizáróan igazolni. Így tulajdonképpen mindennemű szekvenciaadat nélkül kell(ene) elkezdenünk a dinoszauruszok rekonstruálását. Vagyis, ellentétben a mamutok és vándorgalambok deextinkcióját megcélzó programokkal itt még arról sincs szó, hogy a korábban kihalt faj genomjának ismeretében próbáljuk egy ma élő, közeli rokon faj genomját átalakítani a fontosnak tűnő mutációk bevitelével. Nincs titkos ősi recept, amit felhasználhatunk dinoszauruszok építéséhez – azt újból ki kellene találni.
Az elmúlt közel három évtized fontos fejleménye viszont, hogy most már nem igazán kérdéses: a Jurassic Park talán legikonikusabb szereplőinek tartott „raptorok” ma is élő legközelebbi rokonai madarak. Ezt az utóbbi évtizedek paleontológiai anyaga, különösen a kínai lelőhelyeken nagy számban feltárt „tollas dinók” eléggé egyértelművé tették, és nem mellesleg ezeknek a leleteknek is köszönhetően nagyot változott az, hogy miképp képzeljük el ezeket az egykor élt óriáshüllőket – a pikkelyes bőrt fokozatosan felváltotta a tollas kinézet.
Így aztán praktikusabb, ha mondjuk egy ősi madárcsoport valamelyik egyedéből indulunk ki. Ha már elég nagy és egy kicsit vad is, az jó kiindulás lehet, így képzeletünket elengedve, válasszuk mondjuk az egyébként is gyakran a bolygó legveszélyesebb madarának nevezett és lábai miatt rendszeresen a dinoszauruszokhoz hasonlított kazuárt.
Mivel van olyan kazuárfaj, aminek a genomja ismert, ez nem teljesen elvetemült ötlet, nincs ismert fizikai akadálya, hogy legalább is megpróbáljuk szerkeszteni. Ha egy mai kazuárt egy korabeli (méretben összevethető) Deinonychus-hoz hasonlítunk, így is szembetűnik pár lényeges külalakbeli különbség, amelyeken változtatni kellene. Ilyen például, hogy a kazuároknak fogatlan csőrük van, mellső végtagjukon nincsenek karmok, illetve igen látványos a hosszú posztanális farok hiánya. Ezek orvoslása lenne az a minimum, amire szükségünk lenne, hogy a kölalakot tekintve valóban valami raptorszerű, „szuperegzotikus új fajt” hozzunk létre.
Egyik területen sincs könnyű dolgunk, de talán annak a megoldása lenne a legegyszerűbb, hogy a mellső végtagokon is karmok legyenek. Ilyen madarat ugyanis ismerünk: ez a dél-amerikai esőerdők lakója, a hoacin, amelynek fiatal egyedei mindkét szárnyukon két-két jól fejlett karommal rendelkeznek, amelyeket a mászáshoz tudnak használni. Igaz, ezek a karmok az idősebb állatokban eltűnnek, de mégis, puszta jelenlétük azt sugallja, hogy nem lenne lehetetlen előhozni egy madárgenomból a karmos mellső végtagokat. Bónusz pont, hogy a hoacin genomját is ismerjük – igaz, egyelőre nem tudjuk, hol keressük benne a karmos szárnyak megjelenéséhez szükséges genetikai információt, de mégis van miből kiindulnunk, és jó közelítéssel (legyünk optimisták és megengedőek) olyan 5-10 év alatt egy kellően ambiciózus projektben sikerülhet ezt a jelleget feltérképezni és esetleg más madarakban is létrehozni.
Ennél lényegesen nagyobb falat lenne a csőr visszaállítása fogas szájjá. A csőr evolúciója két lépésben következett be: a fosszíliák tanúsága szerint előbb az állkapocs vett fel jellegzetes csőrformát, és ezt követte a fogak elvesztése. Részben ez támasztja alá, hogy az egyik legklasszikusabb és híresebb csirkemutáns, a talpid egyik eredménye, hogy a fejlődő csőrökben megjelennek a fogak. Igaz, a mutáció számos más fenotípusos következménnyel jár, amelyek összességében ahhoz vezetnek, hogy a homozigóta talpid mutánsok nem életképesek, de legalább van valami kiindulópontunk.
Hasonlóan arról is tudunk egy keveset, hogy mi kellene ahhoz, hogy egy csirkecsőrt ismét állkapocsszerűvé tegyünk: bő fél évtizeddel ezelőtt már sikerült úgy manipulálni fejlődő csirkék állkapcsát, hogy az lényegesen szélesebb lett, már-már raptorállkapocs-szerű. A dolog szépségét rontja némileg, hogy mindezt csak egyes jelátviteli útvonalak átmeneti bekapcsolásával érték el és nem a genom szerkesztésével, de ha ismét kellően optimisták vagyunk, mondhatjuk azt, hogy 10-15 év alatt megfejtjük, hogyan lehetne genetikai változások segítségével létrehozni egy dinoszauruszszerű szájat.
Ez volt persze a dolgok könnyebbik fele, és még ennek a két jellegnek a kazuárgenomba való bevitelét is meg kellene oldani, ami szintén nem ígérkezik sétagaloppnak, mivel a madarak genomszerkesztése kifejezetten kemény dió. Egy emlős-, kétéltű- vagy halembriótól eltérően egy megtermékenyített madár-petesejtet nem tudunk petricsészében létrehozni és génszerkeszteni, majd megnézni, mi lesz ennek az eredménye (halakban és kétéltűekben a fejlődés eleve külső, az emlősökben a megtermékenyített embriót vissza lehet ültetni a méhbe). Ezért is haladnak a transzgénikus/génszerkesztős madárprojektek sokkal lassabban, hiszen minden manipulálni kívánt faj esetében meg kell oldanunk, hogy az ivari őssejteket fenntartsuk, azokat génszerkesszük, majd visszaültessük egy madárembrió fejlődő ivarszervébe, és majd csak ennek az állatnak az utódaiban fogunk esetleg látni valamit. A kazuár esetében még nem tudjuk, hogyan tudnánk fenntartani az ivari őssejteket, és figyelembe véve, hogy az állatnak öt évre van szüksége ahhoz, hogy ivarérett legyen, már önmagában annak az igazolása, hogy képesek vagyunk a kazuárgenomot szerkeszteni, 6-10 évbe telne, még ha most azonnal bele is csapnánk a dologba. Ha ezután egyszerre sikerülne is bevinni az összes korábban emlegetett módosítást, már akkor is a (túlzóan optimista) 11-15 évnél járnánk, de még mindig csak egy fogakkal és karmokkal rendelkező kazuárra lehetne büszke a bennünk lakó Dr. Wu.
A génszerkesztett madarak (ez esetben „vándorgalamb”) készítéséhez használt technológia. Az ivari őssejtek (primordial germ cells) manipulálásán keresztül tudunk genomszerkesztett állatokat előállítani. (Forrás: Revive&Restore)
Mert arról még egyelőre fogalmunk sincs, mi vezetett ahhoz, hogy a valamikori madárős farokcsigolyái összeforrtak egy pygostyle-nak nevezett csonttá. Bármennyit is tudunk a gerincesek farok fejlődéséről, még mindig nem tudunk eleget ahhoz, hogy egy madárembrióban ezt az evolúciós lépést visszafordítsuk. Az is árulkodó, hogy míg egy másik, a farkát nem olyan régen elvesztő fajban, az emberben időről időre előfordul egy-egy vesztigiális farok, csirkében ilyesmiről nem tudunk. Pedig lenne hol megjelenjen, hiszen az embernek köszönhetően mára a csirke lett a legnagyobb számban létező szárazföldi gerinces, és hogy egy ilyen milliárdos tömegben még senki nem szúrt ki egyetlen abnormálisan hosszú farokkal születő csirkét sem, az azt sugallja, hogy ez a folyamat nem fordítható vissza egykönnyen. (Hogy valami pozitívat is elmondhassunk, a közelmúlt egyik bizarr kísérlete, amelyben egy méretre szabott vécépumpára emlékeztető valamit tapasztottak kvázi farokként csirkékre, annyit legalább bebizonyított, hogy ha lenne farkuk, akkor a madarak inkább járnának úgy, ahogy azt a dinoszauruszokról sejtjük, vagyis itt pusztán a biomechanika diktálna egy viselkedésváltozást.)
És még ha a raptorfarok fogas kérdését meg is válaszolnánk, egy sokkal nagyobbal problémával találnánk szembe magunkat: bármennyire is dinoszauruszszerű lenne a génszerkesztett kazuárunk, „belül” továbbra is kazuár lenne. Úgy viselkedne és úgy táplálkozna, mint egy madár, vagyis magányos lenne és mindenevő, ami megint csak nem pont az, amit a Jurassic Park alapján várnánk tőle. A komplex viselkedés genetikája azonban olyan bonyolult kérdés, amit nemhogy 15, de még 25 év alatt sem fogunk megfejteni – arról nem is szólva, hogy a sok tízezernyi apró genetikai változás, amivel egy viselkedési program kialakulása járhat, azt jelentené, hogy ennyi helyen kellene nagyon pontosan szerkeszteni a genomot. Ez utóbbi önmagában is technológiailag megoldhatatlannak tűnik; ennél még az is valószínűbb, hogy 10-15 éves távlatban lehetségessé válik egy módosított kazuárgenomot valahogy egy csőben szintetikusan összeszerelni, ahogy az a GenomeProject-Write csapata ígéri, és aztán valahogy sikeresen bevinni egy madársejtbe, amiből ivari őssejtet hozunk létre.
Ezek együtt aztán eléggé egyértelműsítik, hogy 15 év múlva ugyanúgy 15 évnyire leszünk a Jurassic Park Max Hodak-féle „egzotikus új fajainak” víziójától, mint ahogyan folyamatosan 15-20 évre vagyunk az emberi Marsra szállástól is (hogy Elon Musk egy másik vesszőparipáját is elővegyük). Már ha nem érjük be egy megfelelően lenyírt tibeti masztiffal itt is. Ha fogadni kellene, személy szerint a Marsra szállást is sokkal közelebbinek tartom, mint hogy a filmbeli Isla Nubar víziója, akár kicsiben is megvalósuljon.
Max Hodak kijelentése így aztán vagy egyszerű PR-fogás – és mondjuk annak sikeres, hiszen mi is foglalkozunk vele –, vagy annak a legszebb példája, hogy milyen az, amikor valaki a Dunning–Kruger-görbe bal oldali csúcsán „hangosan gondolkodik”.
Ha Darwinról és hozzá közel álló madarakról beszélünk, akkor talán nem is feltétlenül a kötelező újggyakorlatként felemlegetett galapagosi pintyeket (aka. “Darwin pintyek”) kellene előhozzuk, hanem a galambokat.
Nem sokkal “A fajok eredete” második kiadását követően (amiből szintén nem hiányoztak a galambok) publikálta Darwin “Az állatok és növények megváltozása a háziasítás állapotában” (The Variation of Animals and Plants under Domestication) c. könyvét, amiben két teljes fejezetet szentelt a különböző galambfajtáknak. Figyelembe véve, hogy Darwin maga is lelkes űzője volt kora állattenyésztési hobbijának, mindez talán nem is annyira meglepő, talán inkább az a releváns kérdés, hogy mennyire formálta a galambtenyésztés Darwin nézeteit az evolúcióról és hogyan használta kvázi modellélőlényként galambjait.
Mindenesetre, ha nem is pont így fogalmazott, Darwint saját keresztezései győzték meg arról, hogy a kedveltebb fajták kinézete tulajdonképpen olyan ritka természetes variációknak köszönhető, amelyek egyébként is jelen lehettek az ősi galambokban. És bár Darwin értelemszerűen még nem használta a domináns és recesszív fogalmakat, az általa leírt egyik kísérlet, amiben három fajtiszta vonal különböző hibridjeit keresztezte és végül az ősi formának tekintett szirti galambra emlékeztető utódok jöttek létre, tökéletesen példázza, hogy mi is történne, ha különböző gének recesszív alléljaira homozigóta (és a normálistól eltérő kinézetű) vonalakat egymással kereszteznénk.
Bár a galambászati kedv napjainkra kissé alább hagyott, azért még mindig kellő számban léteznek ezek a több száz év alatt létrehozott formák, hogy tanulmányozni tudjuk, mi is hozza létre a jellegzetes fenotípusos jegyeket, például a parókás galamb csuklyáját, vagy az angol trombitás tollas lábait. (Egyébként a mesterséges szelekció létrehozta formagazdagság, csak a kutyában és az aranyhalban tapasztalthoz hasonlítható, vagyis két olyan másik fajhoz, amelyeket szintén évszázadokon keresztül formált saját ízlése szerint az ember.)
Különböző galamb fajták eltérően tollas lábai. (Forrás: eLife)
Utóbbi azért is érdekes téma, mert a blog történetének egyik leggyakrabban elővett témájához vezet (ismét) vissza minket, ez pedig a végtagfejlődés. De menjünk sorban.
Az elmúlt években a galambok evolúciós modellélőlényként való felfedezése elsősorban a University of Utah-on dolgozó Michael Shapiro nevéhez köthető. Az ő csoportja volt például az, amelyik öt évvel ezelőtt egy borzasztó érdekes eLife cikkben a galambok (és tyúkok) tollas lábainak fejlődési eredetét próbálta feltárni.
Egy átlagos madárláb, ahogy azt mind tudjuk, pikkelyes, karmos – és szöges ellentétben az állatok mellső végtagjával, jellegzetesen tolltalan. De akkor mi történhetett mondjuk az angol trombitás esetében? Hogy megtaláljuk melyik gének lehetnek a fenotípus mögött, Shapiroék az egyik klasszikus, már Mendel által is alkalmazott “trükköt” vetették be: keresztezték a különböző kinézetű (fenotípusú) madarakat, létrehozhva egy hibrid generációt (F1), amelyeket egymás közt szaporítva immár egy olyan generációt kaphattak (F2), ahol a recesszív jelelgek is ismét meg tudtak nyilvánulni.
A modern genomika egyik előnye egyébként az is, hogy elég pontosan lehetett azt is látni, hogy melyek azok a DNS szakaszok, amelyek a két kiindulási fajta genomjának elvileg teljes összekeverése ellenére minden egyes tollaslábú F2 egyedben jelen lehetnek és megegyezenek a tollas lábakkal rendelkező kiindulási szülő esetében. Ezek rejtik jó eséllyel ugyanis azokat a mutációkat/szekvencia-variánsokat, amelyeknek köze lehet a furcsa lábak kialakulásához.
A genomi térképezéssel azonosított régiókban a nyitott kromatint jelölő H3K27ac jelölés különböző fajták lábában, illetve szárnyában. Ezek azt sejtetik, hogy a Pitx1 és a Tbx5 szabályozó régióiban következhettek be fontos változások a tollas lábakban (Forrás: eLife)
Ennek az eredményeként két fontos genomi pozíciót leltek, amelyek ráadásul a végtagfejlődésben eleve fontos gének közelében vannak: az egyik a Pitx1 gén mellett, a másik a Tbx5 és Tbx3 gének között helyezkedett el. Hogy ez miért felel meg kvázi a jackpot-megütésének egy ilyen típusú tanulmányban, ahhoz egyetlen sorát venném elő a már emlegetett végtagfejlődéses klasszikus posztnak:
A mezodermális szövet jellegét pedig három transzkripciós faktor határozza meg: a mellső végtagért a Tbx5, míg a hátulsóért a Tbx4 és a Pitx1 a felelős.
Azaz két olyan gén közelében láthatunk változásokat, amelyek terméke pont azt szabályozza, hogy a mellső és hátsó végtagok különbözőek legyenek. És a jelek szerint ez a mutációk hatására épp ez a különbség kezdett elmosódni a tollas lábak esetében.
Pitx1 és Tbx5 expressziós szintek galamb- (fent) és tyúkfajták (lent) fejlődő hátsó végtagjában. Mindkét esetben balra embriókon is látható a semmiből megjelenő (ektopikus) Tbx5 kifejeződés. (Forrás: eLife)
Ahogy a fenti ábra is jól mutatja: az angol trombitás esetében a hátsó végtag identitását biztosító Pitx1 expressziós szintje lecsökken, míg a normálisan csak a leendő szárnyakban expresszálódó Tbx5 hirtelen a hátsó végtagbimbóban is elkezd kifejeződni a fejlődés során. (S bár előbbi változás nem látható a gatyás tyúkokban, utóbbi annál is inkább.)
Morfológiai változások a pomerániai begyes galambok lábában. Megnyúzott lábakon (A) is látszik a különbség, de a kipreparált izmokon (B,C), illetve a fibula alakján (D,E) is látszik, hogy a láb szerkezete is más. A tollak pedig teljesen a szányak tollaival azonos szerkezetet mutatnak (F). (Forrás: eLife)
Ennek az ismeretnek a birtokában már talán kevésbé meglepő, hogy ha tüzetesebben megnézzük a tollas lábú galambok lábait, akkor egyrészt azt fedezhetjük fel, hogy ezek nem egyszerűen tollasok (és nem random tollakat, hanem a szárnyakra is jellemző fedőtollakat hordoznak), de alapvetően különböznek egy “normális” lábtól. Talán túlzás lenne azt állítani, hogy teljes egészében szárnyakká alakultak, de mindenképpen jól látható, hogy mind a csontok, mind az izmok alakja jellegzetesen különbözik a klasszikus madárlábtól, így egy kicsit “átmeneti” morfológiával rendelkező végtagot találunk itt és minden jel szerint ez az identitásvesztés, ami a tollazat megjelenését hozta magával.
Shapiroék csoportja azonban nem állt meg itt és pár további galamb-jelleg térképezésébe is belevágott, s ezekről kerültek fel preprintek a bioRxiv felületére.
Az elsőben egy kicsit a galambkoponya alakjának furcsaságait próbálták megérteni. Ez egyébként szintén Darwin szívéhez közel álló téma, hiszen a “Az állatok és növények megváltozásában” maga is hosszan elemezgette ezt a dolgot.
A galambászat kiinduló fajának tekintett szirti galamb koponyájához képest, számod domesztikált fajtában, például az angol rövidcsőrű galamb esetében, látványosan megváltozott a koponya és csőr alakja és méretaránya. De talán sehol nem annyira látványos ez, mint az alsó állkapocs esetében, ahol akkora különbségek láthatók mondjuk a berber galambok, vagy az óriásra növő runtok esetében, hogy Darwin szavaival élve:
“Senki sem hitte volna el egykönnyen, hogy azok az állkapcsok, amelyek a fentebb meghatározott pontokban ennyire különböznek, egyazon fajhoz tartozhattak.”
Vagyis Shapiro csoportjának bőven volt miből válogatnia. Végül egy pomerániai begyes galambot és egy scandaroontkereszteztek, mert ezek csőrmorfológiája kellően különbözött, hogy egy kellően részletes jellemzéssel az F2 generációban már nagyon sok csőr-paraméter genetikai hátterét fel lehessen tárni.
A minél pontosabb jellemzéshez Shapiróék csoportja mikro-CT készülékek segítségével beszkennelte a madarak koponyáját és nagyon egzakt módon rengeteg paraméterét lemérték. S bár egyelőre, a tollas lábakhoz kapcsolódó tanulmányokkal ellentétben, ezek eredményeként nem tudunk konkrét géneket megnevezni, azért viszonylag pontosan meg lehet mondani, hogy melyik kromoszóma-régiókban rejtőznek a minket érdeklő genetikai variációk. (Ennek a metodológiáját valahogy úgy kell elképzelni, hogy néhány tucat F2 hibridnek megszekvenálják a genomját és lemérik a koponyáját a CT segítségével. Ezt követően pedig elkezdenek korrelációkat keresni bizonyos markerek jelenléte és bizonyos fizikai paraméterek között. Mivel a koponya- és csőrforma egyértelműen genetikailag kódolt, ilyeneknek kell lenniük. A kérdés ilyenkor inkább az, hogy elegendő-e ennyi egyed megszekvenálása, hogy ezeket mind megleljük – általánosságban, minél több gén befolyásol egy karaktert, annál több egyed szekvenciájára és méreteire van szükségünk az ilyen vizsgálatokban, hogy “észrevegyük”, hol bujkálnak a releváns mutációk.)
A Sahpiro-csoport által a csőr morfológiájának feltérképezéséhez használt két galambfajta. (Forrás: bioRxiv)
A koponya szélességének és hosszúságának legfontosabb paramétereit öt kromoszóma-régió befolyásolja, a koponya formáját pedig további hat-nyolc. Ez elég sok (például a galapagosi pintyeknél úgy néz ki, hogy csak két–három gén játszik szerepet a csőr evolúciójában), különösen mert a mostani adatok nem képesek egyetlen génre leszűkíteni a keresést, hanem kromozsóma szakaszokat tudnak csak megadni. És jelen pillanatban egy-egy ilyen régió akár több tucat gént is tartalmazhat, amelyek közül a legtöbb (még) nem lett sehogy a koponyaforma evolúciójához kötve más fajokban. Így aztán, bár részletes felsorolás adható, a szerzők is csak találgatni tudnak, hogy melyik génnek van valójában köze a csőr és koponya változásaihoz.
Ennél szerencsésebb a helyzet a szivárványhártya (írisz) esetében, ami normális esetben narancssárga színű a szirti galambnál, de vannak fajták, ahol gyöngyházszínű és megint máshol pedig színtelen, ami miatt a mögötte található retina fekete pigmentált epitéliuma adja majd a (fekete) színt.
A furcsa színek megértéséhez tudnunk kell, hogy a szemben három fajta pigment van jelen: a fekete melanin (a retinában), illetve a fehéres guanidin és a narancssárga pteridin a szivárványhártyában. Minden pigmens több lépéses bioszintézis útvonalak állítanak elő, melyeknél elég, ha az egyik elem megsérül és az adott pigmens (illetve az általa meghatározott szín) is eltűnik.
Különböző galambfajták szivárványhártya típusai (fent), a narancssárga írisz sunéért felelős gén genetikai térképezése (középen) és a releváns régióban található génekben azonosított mutációk (alul). Látható, hogy a gyöngyházszínű szemek esetében az SLC2A11B génben fordul elő egy aminosav-sorrendet érintő mutáció. (Forrás: bioRxiv)
A galamboknál különböző keresztezések alapján úgy tűnik, hogy mind gyöngyházszínű (pearl), mind a fekete (bull) szemszínt valamilyen viszonylag egyszerű, monogénes jellegként lehet vizsgálni.
Ennek alapján narancssárga és gyöngyházszínű szemű szülők unokáit (F2) vizsgálva kiderült, hogy az okozati mutáció jó eséllyel egy SLC2A11B nevű génben keresendő, ugyanis a fehéres szemű egyedekben ez a gén egy olyan mutációt hordoz, ami miatt terméke rövidebb és működésképtelen lesz. Viszonylag keveset tudunk erről a konkrét génről, eltekintve, hogy a sejtmembránban levő szállító funkciót betöltő fehérjét kódol és az ilyen típusú géneknek egyébként is szerepe van mindenféle állat pigmentációjában (igen, a miénkben is), a medaka nevű ázsiai halfajban konkrétan a pteridin-szintézishez is köze lehet.
A szem pigmentáció-hiányát okozó mutáció számos helyen a tollazat depigmentációját is okozza, ahogy jól látható a “bull” és “orange” szemtípussal rendelkező madarak közti különbségben. Az F2 gerenációban ritkán olyan szemek is megjelennek, amelyek egyik fenti kategóriába sem sorolhatók be egyértelműen, ezek itt az “odd” kategóriában vannak. (Forrás: bioRxiv)
De a SLC2A11B csak fela a történetnek, a pigmentáció teljes hiányát a bull-szemű egyedekben más génnek a számlájára kell/lehet írni. Ez pedig, legavlószínűbb, hogy az EDNRB2 nevű, endothelin-receptort kódoló gén lehet. Tény, hogy itt nem azonosítottak olyan mutációt a kutatók a fekete szemű egyedekben, ami a gén működésképtelenségére utalna, a releváns genetikai régióban ez az egyetlen olyan gén, aminek köze van a pigmentációhoz, ráadásul számos más háziszárnyasban bizonyították be, hogy EDNRB2 mutációi depigmentációt eredményeznek.
Ami azért is érdekes, mert úgy tűnik, hogy a – feltehetőleg – szabályozó mutáció hatása nem szorítkozik egyedül a szemre, és ugyanazok az egyedek, amelyek bull-típusú szemet hordoznak, testük számos egyéb területén depigmentáltak: a fejükön szinte mindig, de nagyon gyakran a szárnyukon és a nyakukon is.
Szóval itt állunk most, de még biztos, hogy ahogy a kutyák is szinte kimeríthetetlen forrásai a genetikai kutatásoknak, a galambokról is fogunk jópárszor hallani.
Domyan ET, Kronenberg Z, Infante CR, Vickrey AI, Stringham SA, et al. (2016) Molecular shifts in limb identity underlie development of feathered feet in two domestic avian species. eLife5: e12115. doi: 10.7554/eLife.12115.
Boer EF, Maclary ET, Shapiro MD (2021) Complex genetic architecture of three-dimensional craniofacial shape variation in domestic pigeons. bioRxivdoi: 10.1101/2021.03.15.435516.
Maclary ET, Phillips B, Wauer R, Boer EF, Bruders R, et al. (2021) Two Genomic Loci Control Three Eye Colors in the Domestic Pigeon (Columba livia). bioRxivdoi: 10.1101/2021.03.11.434326.
Az első “teljes” neandervölgyi genom több mint egy évtizeddel ezelőtti publikálása óta tudjuk, hogy az anatómiailag modern ember (kvázi azt, amit Homo sapiens néven ismer a világ) Afrikából történő kivándorlása során keveredett az akkor már szélesebb körben elterjedt neandervölgyi populációkkal és ennek nyomát az Afrikán kívül élő emberi populációk genomjában mind fellelhtejük, nehány százaléknyi Homo neanderthalis DNS formájában.
Ennek a legősibb keveredésnek az idejét 50 – 60 000 évvel ezelőttre saccolják és feltételezett helye valahol a Közel-Keleten lehetett, ahol több nyomát is találták annak, hogy a két Homo faj párhuzamosan élt egymással. Később aztán az is egyértelművé vált, hogy a keveredés nem csak egyszeri esemény lehetett, hanem viszonylag rendszeresen bekövetkezett, erre volt jó példa a 2015-ben publikált, a romániai Csontok barlangjából (Peștera cu Oase) előkerült lelet, ahol a genomszekvencia alapján a 40 000 évvel ezelőttre datált személynek szépszülői magasságban lehetett neandervölgyi felmenője.
A héten a Nature-ben, illetve a Nature Ecology and Evolution-ben jelent meg egy cikkpáros, ami cseh és bulgáriai mintákat feldolgozva további (közvetett) bizonyítékkal szolgál arra vonatkozóan, hogy Délkelet-Európában viszonylag rendszeres lehetett az őshonosnak tekinthető H. neanderthalis és a több hullámban érkező H. sapiens-ek közti keveredés.
Előbbi közleményt a neandervölgyi genom feltárásban oroszlánrészt vállaló, illetve az Oase leletet is megszekvenáló Svante Pääbo csoportja jegyzi, és három olyan emberi maradványt vizsgáltak, amelyek a bulgáriai Bacso Kiro-barlangból kerültek elő (és egyelőre a legősibb leletek a térségben).
Az egy fogból és pár más csonttöredékből álló minta azonban így is felbecsülhetetlen értékű, mert egyrészt jól mutatja, hogy a térségben már felső- és középső paleolitikum határán folyamatos emberi jelenlét volt megfigyelhető (a barlang különböző rétegeiből előkerülő minták között van olyan, ami 45 ezer évvel ezelőtti és van olyan is, ami “csak” 35 ezer éves).
A régebbi minták esetében szintén viszonylag friss (kb. 7 generációval korábbról) származó neandervölgyi egyedekkel való keveredés nyomait hordozták. Vagyis a neandervölgyi anyag itt már csak kb. fele annyi volt, mint amit az Oase genomban láttak, de kicsit több, mint a fiatalabb bacso-kiroi mintákban találtak (utóbbiban a nendervölgyi szekvenciák aránya elég közel van ahhoz, amit a tipikus felső paleolitikumból származó mintákban találhatunk). A másik érdekesség, hogy míg az Oase genom esetében a genom modern emberi komponensének a modern emberi populációkban nem leljük nyomát (vagyis ez a csoport később kihalt), a bolgár leleteknek úgy tűnik van kapcsolata későbbi emberi populációkkal. Csakhogy ezek a kapcsolatok egyáltalán nem nyugat Eurázsiában vannak, ahogy az a minták földrajzi pozíciója alapján sejtenénk, hanem Kelet Ázsiában illetve Amerikai őslakói között.
(a) A két legrégebbi, neandervölgyi-modern emberi keveredés “emlékét” hordozó lelőhelyek elhelyezkedése, illetve a neandervölgyi populációk feltételezett elterjedése (kékkel). (b) Különböző korú “hibrid” mintákban a neandervölgyi genom aránya, illetve a neandervölgyi szegmensek pontos pozíciói (kékkel). (Forrás: Nature)
És ebből a szempontból megint más a cseh lelet, ami Zlatý kůň-ból kerül elő. Ez a több, mint 45 ezer évesre becsült, jó megtartású koponya, inkább a fiatalabb bulgáriai leletekhez hasonlít abból a szempontból, hogy a belőle kinyert genom neandervölgyi komponense nem kiemelkedő (bár kicsit több, mint a felső paleolitikumban talált mintákban), viszont az oasei lelethez kapcsolódik abból a szempontból, hogy nincs kontinuitása a ma is élő emberi populációkkal (a romániai lelettel való esetleges “rokonság” vizsgálata egyelőre várat magára).
Ez pedig egy érdekes kérdést vet fel: mi történt ezekkel a korai modern emberi populációkkal, amelyek már a középső paleolitikum végére láthatóan megtelepedtek a Kárpát-medencében, miért nem járultak hozzá a térségben később jelen levő vadászó-gyűjtögető populációkhoz?
Az egyik, talán leghihetőbb, magyarázat szerint egy vulkáni kitörés következtében kialakuló környezeti katasztrófa vezethetett a tréség ideiglenes elnéptelenedéséhez. Konkrétabban, a mai Nápolyhoz közel található Flegrei-mezők kialakulásában is kulcsszerepet játszó, 40 ezer évvel ezelőtt bekövetkező campaniai ignimbrit kitörés okozhatott olya környezeti változásokat, ami miatt a Kárpát-medence (is) ideiglenesen élhetetlenné vált.
Egy másik érdekesség azonban, ha már a H. sapiens és H. neanderthalis közti keveredésről beszélünk, az az, hogy ez egyelőre egyirányúnak tűnik. Vagyis azt látjuk, hogy a modern emberi populációkba bekerültek darabok a neandervölgyi genomból, de arra egyelőre nincs bizonyíték, hogy a késői és korai neandervölgyi genomok (és ha nem is sok, mostanra azért van pár) olyan szekvenciákban különböznének, amelyek H. sapiens eredetűek.
Ennek egyik magyarázata lehet, hogy nem áll még rendelkezésünkre elegendő neandervölgyi genom és a “mintavételezésünk” félrevezető, egyszerűen nem találtuk meg azokat az egyedeket, ahol ez a hibridizáció tetten érhető.
Egy másik magyarázat viszont, hogy mint olyan gyakran a hibridek esetében, az első generációs sapiens – neanderthalis hibridek csak az egyik szülői fajjal tudtak szaporodóképes utódokat létrehozni, részben a két faj között kialakuló genetikai inkompatibilitásnak köszönhetően. (Itt kb. arra kell gondolni, hogy egy komplexben együtt működő fehérjék egy fajon belül általában együtt változnak, de két nagyon régen elvált vonalban ellentétes irányban is változhatnak, így a hibridben már gondok lépnek fel a komplex működése során.) Ez nem új elmélet, már 2014-ben is komolyabban felvetődött, hogy a hibrid hímek sterilek lehettek azóta pedig több más eredmény is megerősíteni látszik.
Persze ezek a hibridizációk nem csak a középső paleolitikumban zajlottak, hanem ismételten előfordulhattak ahol és amikor csak az ősi H. sapiens és H. neanderthalis populációk egyazon területen éltek. És egy sokkal korábbi, (több) százezer évesre becsült hibridizációs esemény nyomát azért megtalálni a neandervölgyi genom két specifikus darabjában, a mitokondriális DNS-ben és az Y kromoszómában.
Az mtDNS és Y kromoszóma feltételezett introgressziója a modern emberek őséből a neandervölgyiekbe. Az egyes elválási, illetve hibridizációs események korát (time to the most recent common ancestor – TMRCA) a jobb oldalon fent látható ábra mutatja, ezer években számolva. (Forrás: Science)
Ezek ugye genomunknak azoknak a darabjai, amelyek szigorúan anyai, illetve apai vonalon öröklődnek. Nem zavarja őket holmi rekombináció, ha esetleg összeszednek valami mutációt, akkor hűen tovább adják a lány, illetve fiú utódoknak.
A jelenleg ismert neandervölgyi genomok egyik érdekessége, hogy a belőlük izolált mitokondriális DNS (mtDNS), illetve Y kromoszóma alapján a neandervölgyiek közelebbi rokonok kellett volna legyenek a modern emberrel, mint a gyeniszovaival. Viszont a sokkal kiterjedtebb (sejtmagi) genom-adatok ezzel ellentétes képet festenek: eszerint a gyeniszovai és neandervölgyi populációk közös őse hamarabb vált el a modern ember ősétől.
Ez a két, látszólag egymásnak ellentmondó adat egy módon hozható közös nevezőre egy tavalyi Science cikk szerint: ha azt feltételezzük, hogy valamikor 100-370 ezer évvel ezelőtt az akkori ősi H. sapiens-ek és a neandervölgyiek közti hibridizáció eredményeképpen bekerült az ősi modern emberi mtDNS, illetve Y kromoszóma a neandervölgyiekbe és sikeresen “kiszorította” az ősi mtDNS és Y kromoszómás vonalakat. (Hogy ez esetben pontosan mit jelent a “kiszorította” arra max. ötletelhetünk, de ne feltétlenül gondoljunk egy aktív folyamatra, lehet hogy egyszerűen véletlen, hogy ezek az ősi “hibridek” maradtak fenn később Európában.) Ha ez valóban így van, akkor, ha valaha sikerülne mintát izolálni a spanyol Atapuerca közelében levő Sima de los Huesos barlangban talált kb. 400 ezer éves neandervölgyi mintákból, joggal remélhetnénk, hogy azok egy ősibb mtDNS-t mutatnának.
Végül, már inkább csak megjegyzés szintjén: a neandervölgyi introgressziónak jól dokumentálható hatása van ma is és ez lehet az egyik oka, hogy nem hígult ki teljesen a genomunkból. Például az immunrendszer működésében már korábban is találtak olyan neandervölgyi-eredetű génvariánsokat, amelyek erős szelekciós nyomás alatt vannak, így azt feltételezzük, hogy korabeli fertőzések esetében valamilyen előnyt adhattak hordozóinak. De, ezek a kis szekvenciák kétélű fegyverként is működhetnek.
Az rs35044562 allél előfordulásának gyakorisága különböző földrajzi régiókban. Jól megfigyelhető, hogy csak Afrikán kívül találkozni vele és különösen nagy gyakoriságú Dé-Kelet Ázsiában. (Forrás: Nature)
Amikor a COVID-19 járvány elején felmerült, hogy a nagyon eltérő erősségű megbetegedéseknek genetikai oka is lehet, Pääbo és egyik munkatársa kimutatták, hogy az egyik DNS szakasz, amit kapcsolatba hoztak a súlyosabb lefolyású betegséggel, pont egy olyan genetikai variánshoz (allélhoz) kacsolható, ami – úgy tűnik – neandervölgyi eredetű.
Ez a harmadik kromoszómán levő régió az immunválaszban is fontos kemokineket (is) kódol. A betegségre hajlamosító allél (rs35044562 a pontos neve) hiányzik a modern afrikai genomokból, ellenben homozigóta formába van jelen az 50 ezer éves Horvátországból előkerült Vindija 33.19 neandervölgyi leletben, vagyis pont azt a mintázatot mutatja, amit klasszikusan a neandervölgyi genetikai introgresszióról gondolunk. Bár még a pontosan nem értjük, hogy az introgresszált régió miben különbözik, elképzelhető, hogy az erősebben aktivált immunválasz, ami más patogének ellenében hasznos lehet(ett), ebben járványban ellenkező hatást ér el.
Hajdinjak, M., Mafessoni, F., Skov, L. et al. (2021) Initial Upper Palaeolithic humans in Europe had recent Neanderthal ancestry. Nature592, 253–257. doi: 10.1038/s41586-021-03335-3.
Prüfer, K., Posth, C., Yu, H. et al. (2021) A genome sequence from a modern human skull over 45,000 years old from Zlatý kůň in Czechia. Nat Ecol Evoldoi: 10.1038/s41559-021-01443-x.
Petr M, Hajdinjak M, Fu Q, Essel E, Rougier H, et al. (2020) The evolutionary history of Neanderthal and Denisovan Y chromosomes. Science369: 1653-1656. doi: 10.1126/science.abb6460.
Zeberg, H., Pääbo, S. (2020) The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals. Nature587, 610–612. doi: 10.1038/s41586-020-2818-3.
Még valamikor a 19. sz. végén, a kor egyik legjelesebb brit zoológusa, D’Arcy Thompson azzal szórakoztatta karácsonykor gyerekeit, hogy egy gumilapra kutyafigurát rajzolt és azt különböző irányba húzogatva egyik kutyafajtából csinált egy másikat. Thompson kvintesszenciális viktoriánus tudós volt és zoológia mellett nagyon érdekelte a matematika és fizika is (meg történetesen a klasszikus görög irodalom) és a gumihúzogatás a gyerekek szórakoztatásán túl egy mélyebb tudományos gondolat fizikai megtestesülése is volt. Utóbbi szerint az egyes élőlények kinézetét (a biológiai anyag formáját) elsősorban fizikai erők alakítják.
Ezt az elméletet öntötte aztán 57 évesen könyvformába “On Growth and Form” című művében, ami 1917-ben jelent meg és sokan máig a 20. század egyik legfontosabb biológiai témájú művének tartják. Pedig D’Arcy elsődleges szándéka, miszerint alternatívát kínáljon az öröklődés-alapú darwini evolúciós elméletnek, sosem kapott kellő támogatást. És mégis kellő mennyiségű érdekes gondolat került bele a műbe, hogy számos egymást követő kutatói generációt volt képes inspirálni. (Akit érdekelnek Thompson életének egyéb részletei, annak mindenképpen ajánlom Stephen Wolfram igazi fanboy-lelkesedéssel megírt hosszú írását.)
D’Arcy Thompson és az “On Growth and Form” híres hal-transzformációi. (Forrás: Stephen Wolfram – Writings)
A karácsonyi gumikutyák logikája az “On Growth and Form” utolsó előtti fejezetében köszön aztán vissza, de itt (elsősorban) nem kutyákat, hanem halakat találunk. És ezek, a fent is látható rajzok lettek később a legikonikusabbak D’Arcy Thompson főművéből.
Mert bár az öröklődés fogja végső soron a testek alakját formálni, de azt nagyon jól ismerte fel Thompson, hogy bizonyos testrészek evolúciós átalakulása felfogható mint egy koordinátarendszer-torzuláshoz vezető növekedésbeli változás. Ezeknek pedig mind biológiai (genetikai) oka van, legyen az mondjuk a tacskók rövid lába, vagy a zsiráfok hosszú nyaka.
A halak esetében tényleg rengeteg ilyen típusú “transzformációt” figyelhetünk meg (persze nem teljesen véletlenül, hiszen a gerinces fajok fele az hal), és talán az egyik legérdekesebb közülük a repülőhalak mellúszójának esete.
Amiben egy tipikus repülőhal igazán különleges, az mellúszójának a mérete, amely egyben azt a relatíve nagy felületet is biztosítani tudja, ami ezeknek a fajoknak a siklórepüléséhez szükséges (és egy ilyen siklás akár 400 m hosszan is tarthat, miközben a magasságukat és a siklás irányát is szabályozzák). Hogy mi lehet ennek a megnagyobbodott mellúszónak az eredete, annak eredt a nyomába a Harvardon dolgozó Matthew Harris csoportja.
(A) Egy tipikus repülőhalnak feltűnően megnyúlt mell- és hasúszói vannak (fekete és fehér nyílhegy), valamint a farokúszójuk alsó sugarai is megnyúltak (szürke nyílhegy). (B) Rokon csoportokkal is összevetve, a teljes testhosszhoz képest kifejezetten feltűnő a mellúszók megnagyobbodása. (Forrás: bioRxiv)
Az egyelőre csak preprint formájában elérhető kutatásban Harris-ék a repülőhalakat is magukba foglaló Beloniformes (magyarul Makrahalalakúak) rend 35 különböző fajának a fehérjekódoló, illetve konzervált, de nem kódoló szekvenciáját határozták meg. (Durva közelítéssel ezek a lényegi részei a genomnak, persze azért ez itt egy szükséges egyszerűsítés, ami ahhoz volt szükséges, hogy ennyi fajra költséghatékonyan meg lehessen oldani a szekvenálást.) Ezek segítségével meg lehetett becsülni, hogy milyen folyamatokhoz kapcsolódóak azok a fehérjekódoló gének, amelyek (feltehetőleg az adaptáció miatt) gyorsabban evolválódtak a repülőhalakban.
A gyorsan változó gének közt vannak olyanok, amelyek mondjuk az egyensúlyért felelős vesztibuláris rendszerhez kapcsolhatók, egyes izomfejlődésben fontos gének és számos olyan gén is, amelyet ilyen-olyan módon, más fajokban korábban már az uszony/végtag fejlődéséhez kapcsoltak. Ezek azok a gének, amelyeket jelen tudásunk alapján várnánk is, hogy változzanak, de persze egy ilyen összevetésben kijönnek olyan találatok is, amelyek általánosabb funkciót betöltő fehérjék és amelyek kevésbé “gyanúsak” egy ilyen esetben. Itt vannak például kálium-csatornákat (kcnk5a, kcnk9), vagy aminosav-transzportban fontos fehérjéket kódoló gének (lat4a, lat4b), amelyeket egy tipikus genomikai elemzésben még 4-5 évvel ezelőtt is a “futottak még” kategóriába soroltak. És ez az a pont ahol Harrisék csoportja szerencsére a genomikát egy jó adag (zebrahal)genetikával keverte össze, amitől igazán érdekes lett a történet.
A longfin (lof) mutánsokban egy domináns mutáció a kcnh2a gén érintette, ezért a revertáns allélok (R) esetében a fenotípus eltűnik. A lat4a esetében a domináns nr21 allél rövidebb úszókat eredményez. (Forrás: bioRxiv)
Harris korábban a Nobel-díjas Christiane Nüsslein-Volhard egyik nagyon sikeres poszt-dokja volt és maga is részt vett abban a genetikai screen-ben, ahol olyan mutációkat kerestek, amelyek a felnőtt állatoknak változtatják meg valamiképpen a külalakját – mintázatát, pikkelyzetét, vázrendszerét, vagy épp az úszók méretét. Ez tipikusan olyan projekt volt, amihez egyrészt szükséges volt az a támogatás, amit egy Nobel díjas biztosítani tud, másrészt logikusan következett Nüsslein-Volhard (vagy, ahogy mindenki ismeri, Yani) korábbi munkáiból. Nobel díját Yani még azért a fantasztikus munkákért kapta, amit Eric Wieschaus-al együtt a korai muslica embriók fejlődésében szerepet játszó gének feltérképezése során végeztek (és ami az alapja minden fejlődésgenetika kurzusnak), majd ezután lényegében ugyanezt a munkát kiterjesztette zebrahal embriókra is. Ez volt ebben a fajban az egyik első komolyabb genetikai screen és egyben az egyik kulcsmomentum abból a szempontból is, hogy a George Streisinger által megálmodott modellszervezet valóban be tudott futni. De míg az embrionális genetikai screenek (főleg, ha muslicáról van szó), viszonylag gyorsak, addig ebben a legutóbbi kísérletsorozatban hónapokat, ha nem éveket kellett várni, amíg egyáltalán kiderült, hogy valóban új fenotípussal álunk szemben. Ebben a munkában játszott aztán fontos szerepet Harris.
Persze ekkor nem csak új mutánsokat kerestek, hanem a korábbi screenekből származó mutációkat is igyekeztek feltérképezni, így például azt is megérteni, hogy a nagyon eredetien longfin (lof) és another longfin (alf) névre keresztelt mutánsok, amelyek a nevüknek megfelelően meghosszabbodott úszókkal dicsekedhettek, milyen mutációknak köszönhetik létüket.
Az eredmény meglepő volt, hiszen ahogy először az alf esetében, majd később a lof-nál is kiderült, hogy a nagyobb úszóméretért kálium csatornák felelősek (előbbinél kcnk5b, utóbbinál pedig kcnh2a érintett). Mivel ezeket a csatornákat leginkább az idegrendszerben betöltött szerepük miatt tanulmányozták korábban, meglehetősen váratlan volt hogy megnövekedett expressziójuk eredményeképpen megnövekedett úszókat kaphatunk és egyben rávilágított, hogy a bioelektromos jelátvitel még sok más szövetben játszhat fontos szerepet.
(A) A kcnh2a és lat4a mutánsok kombinálásával létrehozható a “repülőhal” fenotípus, amit elnyúlt mellúszó (B), de rövid dorzális farokúszó (C) jellemez. (Forrás: bioRxiv)
Harris csoportja is a kcnh2alof mutációból indult ki (ők maguk is feltérképezték a mutáció helyét), hiszen ezek az úszók hasonlítanak leginkább a repülőhalak megnövekedett úszóira. Ugyanakkor a lof halakban a farokúszó mindkét része is megnyúlt ez pedig a repülőhalaknál nincs így. Ezért egy ellentétes hatású mutációt kerestek, egy olyant, aminek következtében rövidebbek lesznek az úszók és végül a nem túl fantáziadús nr21 “személyében” akadtak egy ilyen fenotípust okozó, domináns mutációra.
Az nr21 esetében a mutáció a lat4a génbe esett (itt is egy expressziót növelő, funkció-nyeréses mutációról van szó) és itt már érthető is, hogy miért ér össze a repülőhalak és a fura uszonyú zebrahal-mutánsok története, hiszen, ahogy fentebb írtam pont ilyen típusú gének mentek keresztól felgyorsult evolúción a repülőhalak genomjában.
Persze, ha van egy mutációnk, ami hosszabb úszókat hoz létre és egy másik, ami meg rövidebbet, adja magát a kérdés, hogy mi lesz, ha a kettőt összehozzuk? Harrisék megtették ezt és az eredmény pont azért izgalmas, mert kinézetében az így létrejövő kettős mutáns zebrahal (lat4anr21/+;kcnh2alof/+) eléggé hozza a repülőhalak “formáját”: elnyúlt mellúszókkal és felemás farokúszóval (felül rövid, alul hosszú) rendelkezik. Azaz két lépésben magunk is le tudtuk másolni a repülőhalak evolúciójának a talán leglátványosabb, thompsoni értelemben transzformációs lépését. (Természetesen mindez még nem elég a “repülőhalsághoz” és ezek a zebrahalak sosem fognak repülni. Ahhoz még számos más élettani és viselkedésbeli változásra lenne szükség.)
Bármennyire látványos is (és gumilapra kívánkozó) transzformáció, az “On Growth and Form”-ból sajnos pont a repülőhalak úszója hiányzik. De ez nem azért van, mert D’Arcy Thompsont esetleg nem érdekelték volna ezek a halak. A görög irodalomban nagyon is otthon levő Thompson maga fordította angolra Arisztotelész “Az állatok története” című művét, amiben a repülőhalak egyik első említése is található és ez kerülhetett be később, az “On Growth and Form” után három évtizeddel publikált “Glossary of Greek Fishes” című könyvbe is, amiben Thompson a klasszikus görög irodalomban említés szintén megjelenő halakat próbálta beazonosítani.
Daane JM, Blum N, Lanni J, Boldt H, Iovine MK et al. (2021) Novel regulators of growth identified in the evolution of fin proportion in flying fish. bioRxiv 2021.03.05.434157; doi: 10.1101/2021.03.05.434157.
F.J. van Eeden, M. Granato, U. Schach, M. Brand, M. Furutani-Seiki, et al. (1996) Genetic analysis of fin formation in the zebrafish, Danio rerio. Development123: 255-262.
Nüsslein-Volhard C. (2012) The zebrafish issue of Development. Development139: 4099-4103 doi: 10.1242/dev.085217.
Perathoner S, Daane JM, Henrion U, Seebohm G, Higdon CW, Johnson SL, et al. (2014) Bioelectric Signaling Regulates Size in Zebrafish Fins. PLoS Genet10(1): e1004080. doi: 10.1371/journal.pgen.1004080.
Stewart S, Le Bleu HK, Yette GA, Henner AL, Robbins AE, et al. (2021) longfin causes cis-ectopic expression of the kcnh2a ether-a-go-go K+ channel to autonomously prolong fin outgrowth. bioRxiv 790329; doi: 10.1101/790329.
Hány gén kell az élethez, vagy más szavakkal mi az a minimális genom, ami még lehetővé teszi, hogy egy sejt élni tudjon? Ez a viszonylag triviálisnak tűnő kérdés még mindig a legnehezebb kérdések egyike. Hiába szekvenáljuk és elemezzük most már ezrével a prokarióta élőlények genomjait, az utóbbi időben igazán nagy áttörést az elmúlt pár évben nem sikerült elérni. Ismerünk nagyon minimális genommal is fennmaradó parazita és szimbionta élőlényeket, de ezek gazdasejtjeiken kívül már nem életképesek, vagyis valamit elvesztettük abból a minimális génkészletből, ami az önálló élethez szükséges.
Az első emberi genom szekvenálásakor technológiai újításainak köszönhetően ismertté váló Craig Venter, pontosabban az általa alapított J. Craig Venter Institute (JCVI), most már több évtizede próbálja amolyan redukcionista eljárással meghatározni, hogy mi is lehet az a minimális genom, ami az élethez szükséges. Ez kb. azt jelenti, hogy fognak egy elég kis genomú baktériumot (esetükben a Mycobacterium mycoides-re esett a választás) és ebből próbálnak még kisebb genomú, de önállóan is életképes bakétriumot csinálni. Első próbálkozásuk inkább metodológiai érdekesség volt, ami azt bizonyította, hogy egy (ismert szekvenciájú) teljes genomot is meg lehet szintetizálni és aztán csak abból kiindulva is egy teljes értékű sejt jöhet létre.
Fél évtizeddel később aztán bejelentették, hogy elkészült a JCVI-Syn3.0, ami már valóban fontos lépés volt a genom-minimalizálás felé, hiszen az M. mycoides genom eredeti 901 génjéből több százat kiszórtak és végül 473 maradt. A Sny3.0 kétségtelenül élt, de ahogy akkor is tudni lehetett, azért egy picit “magyar narancs” jellegű volt, osztódási nem mindig voltak szimmetrikusak, gyakran nagy vakuólák, máskor filamentózus szerkezetek jelentek meg a tenyészetekben.
Most ennek a furcsaságnak mentek utána a JCVI és az amerikai Nemzeti Standardok és Technológia Intézet (National Institute of Standards and Technology – NIST) kutatói. A munkában modern mikrofluidikai berendezéseket használtak a fura sejtmorfológiák pontos jellemzésére és a kísérlet alapját az képezte, hogy visszamentek megvizsgálni azokat a köztes állapotokat, amelyek a Sny3.0 létrehozásakor találtak – ti. akkor a Syn1.0 genomot nyolc részre osztották és az egyes részekből párhuzamosan vágták ki a nem esszenciális géneket, majd a nyolc “minimál” genomdarabot egyesítették a Syn3.0 genomjába.
(A) A JCVI-syn3.0 létrehozásához a JCVI-syn1.0 genomját nyolc szegmensre osztották és azokból részletekben kiütötték azokat a géneket, amelyek nem tűntek esszenciálisnak. (B, C) Az így létrejövő sejt azonban furcsán viselkedett, vakuólákat és filamentózus szerkezeteket hozott létre. (Forrás: Cell)
Most a kutatók először arra figyeltek fel, hogy a furcsán viselkedő fenotípus már akkor megjelenik, ha Syn1.0 genomban a 6. szegmenst helyettesítjük a minimál-szegmenssel (RGD6), illetve fordítva, ha a Syn3.0-ban a hatodik szegmenst egy nagyobbra cseréljük vissza, akkor megint normálisan viselkedő sejteket kapunk (ez lett a JCVI-Syn3A). (A Syn1.0 és Syn3.0 genomok közt a hatodik szegmensben 76 génnyi különbség van, de itt elég volt egy fragmenst visszapótolni, amiben 19 plussz gén van.)
(A, B) Az eredeti JCVI-syn1.0 genomba csak a Syn3.0 genomjának hatodik szegmensét bejuttatva (RGD6), egy hibás osztódású törzset kapunk. (A, C) Ha a JCVI-syn3.0 genom hatodik szegmensét lecseréljük egy olyanra, amiben a hiányzó 76 génből 19 benne van (Syn3A) akkor a sejtek normális osztódásokat mutatnak. (Forrás: Cell)
Vagyis adta magát, hogy a szóban forgó hatodik szegmenst, pontosabban az abból kitörölt géneket kell még részletesebben megnézni, hogy megérthessük, miért nem osztódik normálisan egy JCVI-Syn3.0 sejt.
Ahogy az alábbi táblázat is mutatja, összesen 19 gén különbözik a Syn3.0 és Syn3A genomok között, amelyeket nyolc további alszegmensbe (klaszterbe) lehetett osztani. Ezek közt voltak olyanok (pl. riboszomális RNS-eket kódoló gének), amelyek eredetileg is azért töröltek, mert redundánsak, vagyis több kópiában is jelen vannak a genomban, így nem volt meglepő, hogy ezek visszapótlása a Syn3.0 genomba nem okozott változást, a sejtosztódások továbbra is furák maradtak.
De volt pár másik, mint pl. az ftsZ, amelynek a fehérjeterméke (egy tubulin jellegű fehérje) korábban is ismerten fontos szerepet játszik a sejtosztódásban. Nem túl nagy meglepetésre, az ftsZ fontosnak bizonyult a normális morfológiához. Végül összesen 7 olyan gént azonosítottak, amelyek így vagy úgy, de együtt bepótolva a Syn3.0 genomba biztosították a normális osztódást.
A JCVI-syn3A genomjában levő 19 db. extra gén listája (nyolc szegmensre osztva és a feltételezett funkciót feltüntetve) színkódolva, hogy melyek bizonyultak esszenciálisnak ahhoz, hogy a Syn3.0 genomba visszapótolva normalizálják a sejtosztódásokat. Csak az első szegmenst bejuttatva (JCVI-syn3.0+1) még nem kapunk normális sejtosztódásokat (alul balra), viszont az 1., 2. és 6. szegmensek együtt (JCVI-syn3.0+126) már helyrehozzák a sejtosztódás hibáit (alul középen). A helyzetet bonyolítja, hogy a Syn3A genomból kiindulva az első klaszter három génje (JCVI-syn3A ΔCluster1) például nem tűnik esszenciálisnak (alul jobbra). (Forrás: Cell)
A történet itt véget is érne, de azért még van két érdekesség, amit mindenképpen megemlítenék: egyrészt, hogy ebből a mindössze 7 db. génből is öt olyan, aminek nem ismerjük az igazi funkcióját. És amikor egy tényleg alig pár száz génből álló genom esetében is egy ilyenbe belefutunk, akkor az mindig kellő perspektívába teszi, hogy a saját, sokkal komplexebb és közel húszezer fehérje-kódoló gént tartalmazó genomunkat mennyire érthetjük per pillanat.
A másik fontos dolog, hogy néha az egyszerű dolgok sem egyszerűek. Például bármennyire is fontosnak tűnik, de nem elegendő, ha csak az ftsZ-t tartalmazó klasztert visszük vissza a Syn3.0 genomjába, hanem a hét említett génre együtt van szükségünk a normális fenotípushoz. Ugyanakkor, ha a Syn3A genomból indulunk ki és abból töröljük ki az ftsZ-t és két további esszenciális(nak tűnő) gént tartalmazó klasztert, akkor a morfológia továbbra is normális marad. Vagyis a Syn3.0 genomon végzett “visszapótlási kísérletben” nem esszenciálisnak bizonyuló tizenkét génnek (köztük szintén van három ismeretlen funkcióval) valamiképpen kompenzálnia kell tudnia ennek a három génnek a hiányát. Hogy hogyan valósul meg ez a redundancia, azt még ötlet szintjén sem tudjuk.
És ez az, ahol a technológia tour de force, amire a JCVI kutatói mindig is hajlamosak, önmagában nem tud segíteni. Mert itt van ugyan egy minimális genom, de még mindig olyan alapvető kérdésekre is keressük a választ, hogy egyes esszenciális gének miért is annyira fontosak.
Pelletier JF, Sun L, Wise KS, Assad-Garcia N, Karas BJ, et al. (2021) Genetic requirements for cell division in a genomically minimal cell. Cell doi: 10.1016/j.cell.2021.03.008.
Bár a Fajok eredete igazából nem az ember eredetéről szól, mégis mindenki tudta és érezte már a megjelenésekor, hogy ez az az igazi kérdés, amit a benne leírt tudományos elmélet feszeget. Darwin, a rá jellemző visszafogottsággal, ebben a könyvében csak egy rövidke utalást tesz a kérdésre (“Fény derül majd az ember eredetére és történetére. (Light will be thrown on the origin of man and his history)”, amolyan beharangozóként későbbi, másik főművéhez, ami Az ember származása és az ivari kiválás lenne. Mindez jól tükrözi, hogy már bő másfél évszázada (ha pont nem “már a görögök óta”) az egyik legfontosabb kérdés, ami sok biológiai kutatás középpontjában is áll, arra keresi a választ, hogy mi az, ami minket fajként különlegessé tesz és megkülönböztet más fajoktól.
Itt a blogban már közel másfél évtizede is írtam egy hosszabb posztot arról, hogy mi különböztet meg minket főemlős rokonaiktól és amint abban is látszik, természetesen a kulcskérdés szinte mindig az agyra vonatkozik. Hiszen vannak egyéb érdekes vonásaink (pl. relatív szőrtelenségünk), de mégis az agyunk, pontosabban az agyunk által “kódolt” szellemi képességeink azok, amelyek minden jel szerint különlegessé tesznek bennünket – nem természetfelettivé, de mégis egy olyan fajjá, ami a saját eredetén és képességein gondolkodni tud.
Így aztán minden kor a maga technológiai repertoárjának megfelelően próbált nekiállni az agy vizsgálatának. Amíg csak morfológiát lehetett nézni, addig azt nézték előszeretettel és hasonlították más emlősök, főként emberszabásúak agyának morfológiájához. Amikor később mikroszkópos szintű vizsgálatokra kerülhetett sor, sokan a különböző neuronok morfológiájának, számának és kapcsolatainak feltárásában próbálták keresni a különbségeket. És amikor már genomszekvenciák is elérhetővé váltak, akkor vagy az egyes csimpánz/gorilla/ember szekvencia-szakaszok összevetését vették előszeretettel elő, vagy mindent megtettek, hogy az esetleges különbözőségek biológiai értelmét megfejtsék in vivo kísérletekkel.
Természetesen, mivel emberen és főemlősökön (nagyon helyesen) nem igazán lehet kísérletezni, korábbi technológiák esetében az in vivo kísérlet elsősorban azt jelentette hogy különböző gén-szakaszok emberi és csimpánz megfelelőit fejeztették ki egérben.
Az elmúlt években az in vitro , vagyis “Petri-csészében” nevelt, jellegzetes struktúrát és differenciációs mintázatot mutató 3D-s sejttenyészetek, az organoidok és még konkrétabban az agy organoidok (populárisabb nevükön “miniagyak”) formájában egy teljesen új technológia vált elérhetővé. Ezeknek a miniagyak használata egyébként is érdekes és fontos etikai kérdéseket vet fel, és mivel alapvetően érdekes dolgokat árulhatnak el az idegrendszer korai fejlődéséről, nyilvánvalóan csak idő kérdése volt, hogy valaki felhasználja őket a köztünk és más emberszabásúak közti különbségek boncolgatására.
Ez a “valaki” aztán annak a Madeline Lancasternek a csoportja lett, aki Jürgen Knoblich bécsi laborjában poszt-dokként eredetileg is az úttörője volt az agy organoidok készítésének és tanulmányozásának.
Az új Cell-ben közölt tanulmányban csimpánz és gorilla “miniagyakat” vetettek össze a (most már rutinból készített) emberi agy organoidokkal. Külsőre ezek eléggé hasonló struktúrákat hoztak létre, azzal a különbséggel, hogy az emberi organoidok jellemzőek nagyobbak voltak, mint a másik két emberszabásúé, bennük egy viszonylag nagyobb üreggel.
Emberi (Hum), gorilla (Gor) és csimpánz (Chmp) agy organoidok 3, 5, illetve tíz nappal a tenyésztés megkezdése után (bal oldalt), illetve különböző organoidok felszínének a számszerűsítés és összevetése (jobb oldalt). (Forrás: Cell)
Mindez arra utalt, hogy az emberi organoidokban egységnyi idő alatt több sejt keletkezik. Persze ezt igazolni is kellett, és végül több módszer segítségével ezt meg is tették. Ezeknek a megfigyeléseknek az érdekese hozadéka az a megfigyelés, hogy az emberi organoidokban az idegrendszeri progenitor sejtek gyorsabban osztódnak és később kezdenek el differenciálódni.
Az embrionális fejlődés során is az idegszövet kezdeti, “éretlen” állapota egy olyan ún. neuroepitélium (NE), ahol kicsit elnyúlt sejteket találunk, amelyek a kialakuló szövet mindkét oldalával (apikális, illetve bazális, szakzsargonban) kapcsolatban van. A sejtmagok egy jellegzetes jojó-mozgást végeznek ebben a stádiumban, oda-vissza mozognak a két felszín közt a sejtciklusuk alatt (ún. interkinetikus nukleáris migráció) és az apikális felszín közelében osztódnak.
Az organoidokban is ez ismétlődik meg (az apikális felszín az organoid belsejében nyíló üreg oldalán lesz) és az emberi miniagyakban gyorsabb ez a mozgás és későbbre tolódik az a pillanat, amikor a NE sejtek elkezdenek átalakulni (tNE), ami az első jele annak, hogy megkezdődik az idegszövet differenciációja.
Emberi és más emberszabású organoidokban kicsit különbözik a neuroepitéliális sejtek osztódási sebessége, illetve annak az az időpont, amikor az osztódóképes neuroepitéliális sejtek elkezdenek differenciálódni. Összességében ez ember esetében több idegsejt születését teszi lehetővé. (Forrás: Cell)
2021-ben nincs már magára valamit is adó cikk rettenetesen sok szekvenálási adat nélkül, így itt is rengeteg stádiumban meghatározták a fejlődő emberi és gorilla miniagyak génexpresszióját, olyan géneket keresve, amelyek egy kicsit más viselkedést mutatnak a két rendszerben.
A kísérlet logikája az volt, hogy feltételezhető, a kicsit eltérő sejtciklusok mögött valami szabályozó génnek a megváltozott expressziója állhat – ami, tegyük hozzá, azért egy nem minden kockázat nélküli hipotézis, főleg, hogy az ilyen típusú “adathorgász” megközelítések rengeteg potenciális lehetőséget szoktak feldobni, amelyek közül nagyon sok egyszerűen a szekvenálási adatokban jelen levő biológiai “zaj” eredménye és nincs igazi biológiai relevanciája. Végül azonban találtak/kiválasztottak egy ZEB2 nevű gént, amit tovább is vizsgáltak.
A ZEB2 expressziója emberi és gorilla organoidokban (bal oldalon), illetve ZEB2-funkcióhiányos (ZEB2+/-) organoidok kitüremkedéseinek mérete a vad (WT) kontrollhoz viszonyítva (jobb oldalon). (Forrás: Cell)
Azért a ZEB2-re esett a választásuk, mert egyrészt ez pont olyan expressziós profillal rendelkezik, hogy egy picit hamarabb van az expressziós csúcsa a gorilla organoidokban, mint az emberben, másrészt maga a gén is számos olyan jelet mutat, hogy az ember felé vezető leszármazási vonalban felgyorsult az evolúciója és pár nagyon jellegezetes aminosav-változást hordoz.
Amikor aztán olyan emberi miniagyakat hoztak létre, amelyekben lecsökkentették a ZEB2 funkcióját, azok kicsit, de azért mérhetően nagyobbak lettek. Hogy ez olyan szignifikáns változás, ami valóban egyértelműen bizonyítja a ZEB2 evolúciós szerepét valószínűleg vitatható lesz: míg a három faj organoidjai közt egyértelmű méretkülönbségek voltak, a ZEB2-hiányos organoid esetében a Lancaster-csoport már csak az organoidok oldalán megjelenő kis kitüremkedések (bud perimether) tudtak valamit kimérni.
A ZEB2 fehérje egyébként BMP-jelátviteli útvonal modulátoraként léphet itt fel és azt szabályozhatja, hogy mennyire hamar kezdődik el az a morfológiai átalakulás az apikális oldalán a NE sejteknek, ami aztán a differenciáció (vagyis a sejtciklusból való kilépés) felét tett egyik első fontos lépés lehet.
Összességében a cikk sok szempontból fontos mérföldkő lehet az ilyen típusú kutatásokban, de ahogy a korábbi hasonló tanulmányok esetében, még azért el kell egy kis időnek telnie, hogy meg tudjuk ítélni, mennyivel kerültünk valóban közelebb az emberi agy különlegességének megértéséhez.
Benito-Kwiecinski S., Giandomenico SL, Sutcliffe M, Riis ES, Freire-Pritchett P, et al. (2021) An early cell shape transition drives evolutionary expansion of the human forebrain. Cellhttps://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.050.
Ha Darwinról és hozzá közel álló madarakról beszélünk, akkor talán nem is feltétlenül a kötelező újggyakorlatként felemlegetett galapagosi pintyeket (aka. “Darwin pintyek”) 
Bár a Fajok eredete igazából nem az ember eredetéről szól, mégis mindenki tudta és érezte már a megjelenésekor, hogy ez az az igazi kérdés, amit a benne leírt tudományos elmélet feszeget. Darwin, a rá jellemző visszafogottsággal, ebben a könyvében csak egy rövidke utalást tesz a kérdésre (“Fény derül majd az ember eredetére és történetére. (Light will be thrown on the origin of man and his history)”, amolyan beharangozóként későbbi, másik főművéhez, ami Az ember származása és az ivari kiválás lenne. Mindez jól tükrözi, hogy már bő másfél évszázada (ha pont nem “már a görögök óta”) az egyik legfontosabb kérdés, ami sok biológiai kutatás középpontjában is áll, arra keresi a választ, hogy mi az, ami minket fajként különlegessé tesz és megkülönböztet más fajoktól. 
;_Fragment_of_a_Letter_or_Document_(verso)_MET_DP800417.jpg){kind=link}
