Időjárásjelentés az Élet hajnaláról (QWERTY billentyűzettel írva)

A napokban jelent meg egy régóta dédelgetett, Kun Ádám-mal közösen írt cikkünk a Scientific Reports-ban. Gondoltam írok róla egy “akadémiai hokedlifoglalót”, hátha elő tudom adni azt érdekesen. Még akár akkor is, ha az olvasó nem biológus. Szemtelen önmarketing következik…

A genetikai kód és a QWERTY billentyűzet talányai

Akad pár hasonlóság az élő szervezetek és civilizációnk vívmányai között. Én napjaimat azzal töltöm, hogy betűk formájában vetem papírra a fejemben keringő gondolatokat. Ehhez a billentyűzet megfelelő gombjait kell lenyomnom egymás után. Ezekből a betűkből végül szavak, és mondatok lesznek.

Ugyanilyen beleéléssel püföli saját kis genetikai billentyűzetét a Föld összes organizmusa, hogy a DNS-ben található, kódolt információt lefordítsa az életfolyamatokhoz nélkülözhetetlen fehérjékre. Ebben az esetben a DNS-en hordozott bázishármasok (pl. AGC, CAA) határoznak meg egy aminosav-sorrendet, mely a fehérjéket alkotja.

A hasonlóság itt nem ér véget. Az emberek túlnyomó többsége ugyanis majdnem ugyanazt a “QWERTY” billentyűkiosztást, vagy annak variánsát használja (1. ábra; a magyar QWERTZ billentyűzet ezzel szinte teljes mértékben megegyezik). Ennek egyik következménye, hogy ékezetektől eltekintve vakon képesek lennénk ugyanazt a szöveget bepötyögni bárhol. Az adott karakterek pozíciója nem változik a klaviatúrán, legyen szó számítógépről vagy telefononról, Svédországtól egészen Kínáig.

1. ábra: A világszerte használt QWERTY billentyűkiosztás (forrás: wikipedia.hu)

Ehhez hasonlóan minden organizmusban ugyanaz a genetikai ”billentyűkiosztás” található meg! Ha fogok egy emberi DNS-darabot, és azt egy másik élőlénybe, például egy baktériumba ültetem át, megkaphatjuk ugyanazt az fehérjét, ami bennem is termelődik. Egy adott bázishármas, csakúgy mint egy leütés helye a klaviatúrán, ugyanarra a karakterre (aminosavra), fog dekódolódni, pl. CCA → prolin, AGG → arginin (2. ábra). Mindenkiben ugyanaz a fordítócsomag, ugyanaz a genetikai kód fut.

2. ábra: A standard genetikai kód, az élő szervezetek billentyűkiosztása

Hiába hasonlít a két példa csak felületesen egymásra, mindkettő felvet egy közös kérdést:

Miért pont ezek a kiosztások terjedtek el?

Miért használ mindenki QWERTY billentyűzetet és miért pont ez standard genetikai kód található meg a Föld valamennyi élőlényében? Milliárdnyi más felosztást el tudunk képzelni. Például a billentyűzeten valaki igazán sorba is rendezhette volna a betűket, mégse azt használjuk. Hasonlóan máig nem tudjuk, hogy miért pont ez egy genetikai billentyűzet terjedt el a Földön és ez miként alakult ki több milliárd évvel ezelőtt. Ez a Földi élet keletkezésének egy kulcskérdése. A kirakós egyik darabkájának feltárásában lesz segítségünkre ha megfejtjük az emberi billentyűzetet.

Miért QWERTY?

Magát a QWERTY-kiosztást még az 1870-es években fejlesztette ki Christopher Latham Sholes. Tervezése a kényelmes, lehető leghatékonyabb gépeléshez lett igazítva. Ehhez a legyakoribb karaktereknek és karakterkombinációknak könnyen kézre kell esniük, s ez az ist jelenti hogy gépelés során az egymást követő betűk leütéséhez a lehető legkisebb távolságot kell megtennie az ujjaknak, mindezt a lehető leggyorsabban.

Ugyanakkor a karakterek gyakorisága függ a beszélt nyelvtől is! Jelentős eltéréseket találhatunk az egyes nyelvek között (3. ábra). Például a kínai pinjin (a mandarin latin betűs átirata) nagyon elüt az európai nyelvektől ebben a tekintetben. Nem mindegy tehát hogy milyen nyelven gépelünk a QWERTY billentyűzeten.

3. ábra: Betűgyakoriságok különböző nyelvek írott formájában (forrás: Xiaojun Bi és mtsai., 2012)

Ezek a különbségek kihathatnak a gépelés hatékonyságára is. Ezt akár mi is könnyűszerrel ellenőrizhetjük (gép előtt ülők előnyben). Az angolban a leggyakoribb egymást követő karakterpárok: t-h, h-g, i-o, míg a pinjinben: z-h, c-h, s-h. Csak nézzük meg mekkorák a távolságok az egyes billentyűk között!

De ha ez nem lenne elég, akár tovább is mehetünk. Kiszámolható, és kísérletesen ellenőrizhető ugyanis, hogy milyen hatékony a QWERTY billentyűzet az egyes nyelvek esetén (4. ábra). Jól látható, hogy az billentyűk közti távolság az angolban és a hozzá valamelyest hasonlító németben a legkisebb. Őket követi a francia és a spanyol. A kínai pinjin-ben sokkal nagyobb távolságokat kell megtenni leütések közben, ez pedig azt is eredményezi hogy ezen a nyelven sokkal lassabban lehet csak gépelni.

4. ábra: Gépelési hatékonyságok különböző nyelveken, a QWERTY billentyűzetet használva (adatok: Xiaojun Bi és mtsai., 2012)

Az okot valószínűleg már az olvasó is gyanítja: e különbségek elsődleges oka az, hogy a QWERTY-kiosztást amerikaiak tervezték, az angol nyelv igényeire szabva. Minél kevésbé hasonlít egy nyelv az angolra, az annál inkább küszködni fog ezzel az univerzális billentyűzettel. A mi kutatásunk egy hasonló gondolatmenetet követett a genetikai kód eredetének feltárásához.

Mit tudtunk meg a genetikai kódról?

Cikkünk egy hasonló jelenség megfigyelése volt a genetikai kóddal kapcsolatban. Azt már sejtjük egy ideje, hogy a genetikai kód valamelyest optimalizálódott a fehérjék gyártásához. Ennek vannak egyértelmű jelei. Például régóta ismert, hogy a genetikai kód próbálja csökkenteni a “félreütés” kockázatát: ha történik egy mutáció a DNS-ben, az továbbra is ugyanazt, vagy hasonló tulajdonságú aminosavat fog eredményezni a fehérjében. Ezzel pedig lesz rá esély, hogy a “félregépelt” fehérje továbbra is működőképes marad.

Az egységes kód ellenére azonban az élőlények is különböző “nyelvjárásokat” használhatnak, más gyakorisággal püfölik e genetikai billentyűzet gombjait (5. ábra). Az eltérés részben a környezet függvénye. Egy bélbaktérium (Escherichia coli) más összetételű fehérjéket igényel, mint pokoli körülményeket is tűrő mikrobák, akik akár még forráspont körüli termálvizekben is vidáman lubickolnak (pl.: Thermus thermophilus és Ignisphaera aggregans).

5. ábra: Bázishármas-gyakoriságok különböző mikrobák fehérjekódoló DNS-ében

Noha a különbségek nem nagyobbak mint irodalmi magyar és a szögedi ömbörök böszéde közti eltérés, az mégis kihathat genetikai kód hatékonyságára. Mi többek között azt mutattuk ki, hogy a forróbb élőhelyeket meghódító organizmusok e téren igenis alulmaradnak a hűvösebb környezetekben éldegélő “szobabacikkal” szemben (6. ábra). A standard genetikai kódot használva nagyobb a mutációk költsége az ún. extremofil organizmusokban, s így ők nem tudnak olyan hatékonyan gépelni.

6. ábra: A genetikai kód hatékonysága különböző mikrobák és azok optimális környezeti hőmérséklete esetén

Miért meglepő ez?

Mindez akár azt is jelenheti, hogy a genetikai kód jelenlegi formája nem biztos hogy extrém forró körülményekre lett kifejlesztve. Sokkal inkább egy enyhe, tavaszias időjárás képe bontakozik ki. Ez részben meghökkentő. Előszeretettel szeretjük azt gondolni, hogy hajdanán az Élet valami Yellowstone Nemzeti Park-szerű világban látott napvilágot, netán mélyvízi vulkanikus füstölgőkből kúszott elő. Én személy szerint mindig úgy képzeltem el az Élet bölcsőjét mint Csodaturmix varázsfőzetét forrni az üstben.

Azonban korántsem lehetetlen az sem, hogy valamikor hűvösebb körülmények uralkodtak a Földön, és ez adott otthont az első mikroorganizmusoknak. Az viszont, hogy ennek forgatókönyvnek a jelentőségét tisztázzuk és komolyan alátámaszthassunk, már a jövő zenéje…

És természetesen ez nem jelenti azt, hogy sikerült minden kérdésre választ találni a genetikai kóddal kapcsolatban. De lett egy új puzzle darabkánk, aminek segítségével több esélyünk lesz kirakni egy teljesebb képet az Élet keletkezésének korai fázisairól.


Források:

Radványi Á. & Kun Á. (2021) Phylogenetic analysis of mutational robustness based on codon usage supports that the standard genetic code does not prefer extreme environments. Sci Rep 11, 10963.

Bi X., Smith B. A. & Zhai S. (2012) Multilingual touchscreen keyboard design and optimization. Human–Computer Interact 27, 352–382.

Hamarabb teszi az ember a lábát a Marsra, mint egy valós Jurassic Parkba

Egy sci-fi számára talán az a legnagyobb elismerés, amikor nem a valóság inspirálja a történetet, hanem a fikció a valóságot. Ebből a szempontból egész biztos, hogy az 1993-as Jurassic Park minden valós és vélt hibájával együtt fontos referenciaponttá vált. Jól lemérhető ez azon is, hogy amint képesek lettünk olyan, a film bemutatásakor még teljesen fikciós kategóriába eső dolgokra, mint az ősi, ma ma már nem élő fajok örökítőanyagának leolvasása, illetve szinte tetszőleges állati genom célzott manipulálása, szinte nincs olyan témába vágó interjú, amiben Steven Spielberg mára klasszikussá vált filmje elő ne kerülne. Ráadásul a témába vágó interjúknak gyakran az adja az apropóját, hogy a fent említett újítások nyomán valóban elindultak olyan programok, amelyek konkrétan kihalt fajok feltámasztását (vagy valami hasonlót) tűzték zászlajukra. Igaz, a mamut vagy a vándorgalamb esetében földtörténeti mértékkel mérve nemrég kihalt fajokról van szó, amelyeknek közeli rokonfajai ma is élnek, de ez általában vagy elveszik a beszélgetésekben, vagy egy logikus korai lépésként tűnik fel a dinoszauruszok „feltámasztásának” útján.

Ilyen szempontból talán nem is annyira meglepő a Tesla és a SpaceX alapítója, Elon Musk egyik munkatársának, Max Hodaknak minapi kinyilatkozása, miszerint egy kis odafigyeléssel és kellő erőforrások befektetésével 15 év alatt valamilyen formában megvalósíthatnánk a Jurassic Park vízióját, és „szuperegzotikus új fajokat” hozhatnánk létre.

A valóság sajnos az, hogy ennek nincs túl sok valóságalapja, és hacsak nem növekedési hormonnal telenyomott aligátorokban gondolkozunk, akkor 15 év alatt körülbelül annyira lehetne hitelesen rekreálni a Jurassic Park akár csak 1-2 lakóját is, mint amennyire hitelesen helyettesíti a szegény ember állatkertjében a tibeti masztiff az oroszlánt

Kezdjük a rossz hírrel: a dinoszauruszok feltámasztásának a filmben látott módja (borostyánba zárt szúnyogból szekvenált DNS-darabokat „keverünk” kétéltű-genomokba) biztos nem fog működni, hiszen azóta bebizonyosodott, hogy a nukleinsavak egyszerűen nem elég stabilak ahhoz, hogy sok tízmillió éven át ellenálljanak az idő vasfogának. A használható DNS-darabok fennmaradásának rekordja most úgy 1 millió év körül van, de ez is különösen optimális körülmények között megőrzött mamutmaradványokból származik, és már nagyon-nagyon töredékes. Annak az esélye, hogy 60+ millió éves DNS-t találjunk értelmezhető mennyiségben, praktikusan nulla.

Forrás: xkcd

De nemhogy használható DNS-t nem tudtunk eddig izolálni, hanem még a sokkal stabilabb és csontokban nagy mennyiségben megtalálható fehérje, a kollagén korábban feltételezett jelenlétét sem sikerült minden kétséget kizáróan igazolni. Így tulajdonképpen mindennemű szekvenciaadat nélkül kell(ene) elkezdenünk a dinoszauruszok rekonstruálását. Vagyis, ellentétben a mamutok és vándorgalambok deextinkcióját megcélzó programokkal itt még arról sincs szó, hogy a korábban kihalt faj genomjának ismeretében próbáljuk egy ma élő, közeli rokon faj genomját átalakítani a fontosnak tűnő mutációk bevitelével. Nincs titkos ősi recept, amit felhasználhatunk dinoszauruszok építéséhez – azt újból ki kellene találni. 

Az elmúlt közel három évtized fontos fejleménye viszont, hogy most már nem igazán kérdéses: a Jurassic Park talán legikonikusabb szereplőinek tartott „raptorok” ma is élő legközelebbi rokonai madarak. Ezt az utóbbi évtizedek paleontológiai anyaga, különösen a kínai lelőhelyeken nagy számban feltárt „tollas dinók” eléggé egyértelművé tették, és nem mellesleg ezeknek a leleteknek is köszönhetően nagyot változott az, hogy miképp képzeljük el ezeket az egykor élt óriáshüllőket – a pikkelyes bőrt fokozatosan felváltotta a tollas kinézet.

Így aztán praktikusabb, ha mondjuk egy ősi madárcsoport valamelyik egyedéből indulunk ki. Ha már elég nagy és egy kicsit vad is, az jó kiindulás lehet, így képzeletünket elengedve, válasszuk mondjuk az egyébként is gyakran a bolygó legveszélyesebb madarának nevezett és lábai miatt rendszeresen a dinoszauruszokhoz hasonlított kazuárt.

Mivel van olyan kazuárfaj, aminek a genomja ismert, ez nem teljesen elvetemült ötlet, nincs ismert fizikai akadálya, hogy legalább is megpróbáljuk szerkeszteni. Ha egy mai kazuárt egy korabeli (méretben összevethető) Deinonychus-hoz hasonlítunk, így is szembetűnik pár lényeges külalakbeli különbség, amelyeken változtatni kellene. Ilyen például, hogy a kazuároknak fogatlan csőrük van, mellső végtagjukon nincsenek karmok, illetve igen látványos a hosszú posztanális farok hiánya. Ezek orvoslása lenne az a minimum, amire szükségünk lenne, hogy a kölalakot tekintve valóban valami raptorszerű, „szuperegzotikus új fajt” hozzunk létre.

Egyik területen sincs könnyű dolgunk, de talán annak a megoldása lenne a legegyszerűbb, hogy a mellső végtagokon is karmok legyenek. Ilyen madarat ugyanis ismerünk: ez a dél-amerikai esőerdők lakója, a hoacin, amelynek fiatal egyedei mindkét szárnyukon két-két jól fejlett karommal rendelkeznek, amelyeket a mászáshoz tudnak használni. Igaz, ezek a karmok az idősebb állatokban eltűnnek, de mégis, puszta jelenlétük azt sugallja, hogy nem lenne lehetetlen előhozni egy madárgenomból a karmos mellső végtagokat. Bónusz pont, hogy a hoacin genomját is ismerjük – igaz, egyelőre nem tudjuk, hol keressük benne a karmos szárnyak megjelenéséhez szükséges genetikai információt, de mégis van miből kiindulnunk, és jó közelítéssel (legyünk optimisták és megengedőek) olyan 5-10 év alatt egy kellően ambiciózus projektben sikerülhet ezt a jelleget feltérképezni és esetleg más madarakban is létrehozni. 

‌A Deinonychus antirrhopus rekonstrukciója‌. (Forrás: Wikimedia)

Ennél lényegesen nagyobb falat lenne a csőr visszaállítása fogas szájjá. A csőr evolúciója két lépésben következett be: a fosszíliák tanúsága szerint előbb az állkapocs vett fel jellegzetes csőrformát, és ezt követte a fogak elvesztése. Részben ez támasztja alá, hogy az egyik legklasszikusabb és híresebb csirkemutáns, a talpid egyik eredménye, hogy a fejlődő csőrökben megjelennek a fogak. Igaz, a mutáció számos más fenotípusos következménnyel jár, amelyek összességében ahhoz vezetnek, hogy a homozigóta talpid mutánsok nem életképesek, de legalább van valami kiindulópontunk. 

Hasonlóan arról is tudunk egy keveset, hogy mi kellene ahhoz, hogy egy csirkecsőrt ismét állkapocsszerűvé tegyünk: bő fél évtizeddel ezelőtt már sikerült úgy manipulálni fejlődő csirkék állkapcsát, hogy az lényegesen szélesebb lett, már-már raptorállkapocs-szerű. A dolog szépségét rontja némileg, hogy mindezt csak egyes jelátviteli útvonalak átmeneti bekapcsolásával érték el és nem a genom szerkesztésével, de ha ismét kellően optimisták vagyunk, mondhatjuk azt, hogy 10-15 év alatt megfejtjük, hogyan lehetne genetikai változások segítségével létrehozni egy dinoszauruszszerű szájat.‌‌

Ez volt persze a dolgok könnyebbik fele, és még ennek a két jellegnek a kazuárgenomba való bevitelét is meg kellene oldani, ami szintén nem ígérkezik sétagaloppnak, mivel a madarak genomszerkesztése kifejezetten kemény dió. Egy emlős-, kétéltű- vagy halembriótól eltérően egy megtermékenyített madár-petesejtet nem tudunk petricsészében létrehozni és génszerkeszteni, majd megnézni, mi lesz ennek az eredménye (halakban és kétéltűekben a fejlődés eleve külső, az emlősökben a megtermékenyített embriót vissza lehet ültetni a méhbe). Ezért is haladnak a transzgénikus/génszerkesztős madárprojektek sokkal lassabban, hiszen minden manipulálni kívánt faj esetében meg kell oldanunk, hogy az ivari őssejteket fenntartsuk, azokat génszerkesszük, majd visszaültessük egy madárembrió fejlődő ivarszervébe, és majd csak ennek az állatnak az utódaiban fogunk esetleg látni valamit. A kazuár esetében még nem tudjuk, hogyan tudnánk fenntartani az ivari őssejteket, és figyelembe véve, hogy az állatnak öt évre van szüksége ahhoz, hogy ivarérett legyen, már önmagában annak az igazolása, hogy képesek vagyunk a kazuárgenomot szerkeszteni, 6-10 évbe telne, még ha most azonnal bele is csapnánk a dologba. Ha ezután egyszerre sikerülne is bevinni az összes korábban emlegetett módosítást, már akkor is a (túlzóan optimista) 11-15 évnél járnánk, de még mindig csak egy fogakkal és karmokkal rendelkező kazuárra lehetne büszke a bennünk lakó Dr. Wu.

A génszerkesztett madarak (ez esetben „vándorgalamb”) készítéséhez használt technológia. Az ivari őssejtek (primordial germ cells) manipulálásán keresztül tudunk genomszerkesztett állatokat előállítani.‌ (Forrás: Revive&Restore)

‌Mert arról még egyelőre fogalmunk sincs, mi vezetett ahhoz, hogy a valamikori madárős farokcsigolyái összeforrtak egy pygostyle-nak nevezett csonttá. Bármennyit is tudunk a gerincesek farok fejlődéséről, még mindig nem tudunk eleget ahhoz, hogy egy madárembrióban ezt az evolúciós lépést visszafordítsuk. Az is árulkodó, hogy míg egy másik, a farkát nem olyan régen elvesztő fajban, az emberben időről időre előfordul egy-egy vesztigiális farok, csirkében ilyesmiről nem tudunk. Pedig lenne hol megjelenjen, hiszen az embernek köszönhetően mára a csirke lett a legnagyobb számban létező szárazföldi gerinces, és hogy egy ilyen milliárdos tömegben még senki nem szúrt ki egyetlen abnormálisan hosszú farokkal születő csirkét sem, az azt sugallja, hogy ez a folyamat nem fordítható vissza egykönnyen. (Hogy valami pozitívat is elmondhassunk, a közelmúlt egyik bizarr kísérlete, amelyben egy méretre szabott vécépumpára emlékeztető valamit tapasztottak kvázi farokként csirkékre, annyit legalább bebizonyított, hogy ha lenne farkuk, akkor a madarak inkább járnának úgy, ahogy azt a dinoszauruszokról sejtjük, vagyis itt pusztán a biomechanika diktálna egy viselkedésváltozást.)   

És még ha a raptorfarok fogas kérdését meg is válaszolnánk, egy sokkal nagyobbal problémával találnánk szembe magunkat: bármennyire is dinoszauruszszerű lenne a génszerkesztett kazuárunk, „belül” továbbra is kazuár lenne. Úgy viselkedne és úgy táplálkozna, mint egy madár, vagyis magányos lenne és mindenevő, ami megint csak nem pont az, amit a Jurassic Park alapján várnánk tőle. A komplex viselkedés genetikája azonban olyan bonyolult kérdés, amit nemhogy 15, de még 25 év alatt sem fogunk megfejteni – arról nem is szólva, hogy a sok tízezernyi apró genetikai változás, amivel egy viselkedési program kialakulása járhat, azt jelentené, hogy ennyi helyen kellene nagyon pontosan szerkeszteni a genomot. Ez utóbbi önmagában is technológiailag megoldhatatlannak tűnik; ennél még az is valószínűbb, hogy 10-15 éves távlatban lehetségessé válik egy módosított kazuárgenomot valahogy egy csőben szintetikusan összeszerelni, ahogy az a GenomeProject-Write csapata ígéri, és aztán valahogy sikeresen bevinni egy madársejtbe, amiből ivari őssejtet hozunk létre. 

Ezek együtt aztán eléggé egyértelműsítik, hogy 15 év múlva ugyanúgy 15 évnyire leszünk a Jurassic Park Max Hodak-féle „egzotikus új fajainak” víziójától, mint ahogyan folyamatosan 15-20 évre vagyunk az emberi Marsra szállástól is (hogy Elon Musk egy másik vesszőparipáját is elővegyük). Már ha nem érjük be egy megfelelően lenyírt tibeti masztiffal itt is. Ha fogadni kellene, személy szerint a Marsra szállást is sokkal közelebbinek tartom, mint hogy a filmbeli Isla Nubar víziója, akár kicsiben is megvalósuljon.  

Max Hodak kijelentése így aztán vagy egyszerű PR-fogás – és mondjuk annak sikeres, hiszen mi is foglalkozunk vele –, vagy annak a legszebb példája, hogy milyen az, amikor valaki a Dunning–Kruger-görbe bal oldali csúcsán „hangosan gondolkodik”.

Az írás eredetileg a qubit.hu-n jelent meg.

‌‌