Címke: genomok

Mi kell, hogy a ponty repüljön, mint a pinty?

Közzétéve Szerző:
Válasz

Még valamikor a 19. sz. végén, a kor egyik legjelesebb brit zoológusa, D’Arcy Thompson azzal szórakoztatta karácsonykor gyerekeit, hogy egy gumilapra kutyafigurát rajzolt és azt különböző irányba húzogatva egyik kutyafajtából csinált egy másikat. Thompson kvintesszenciális viktoriánus tudós volt és zoológia mellett nagyon érdekelte a matematika és fizika is (meg történetesen a klasszikus görög irodalom) és a gumihúzogatás a gyerekek szórakoztatásán túl egy mélyebb tudományos gondolat fizikai megtestesülése is volt. Utóbbi szerint az egyes élőlények kinézetét (a biológiai anyag formáját) elsősorban fizikai erők alakítják.

Ezt az elméletet öntötte aztán 57 évesen könyvformába “On Growth and Form” című művében, ami 1917-ben jelent meg és sokan máig a 20. század egyik legfontosabb biológiai témájú művének tartják. Pedig D’Arcy elsődleges szándéka, miszerint alternatívát kínáljon az öröklődés-alapú darwini evolúciós elméletnek, sosem kapott kellő támogatást. És mégis kellő mennyiségű érdekes gondolat került bele a műbe, hogy számos egymást követő kutatói generációt volt képes inspirálni. (Akit érdekelnek Thompson életének egyéb részletei, annak mindenképpen ajánlom Stephen Wolfram igazi fanboy-lelkesedéssel megírt hosszú írását.)

D’Arcy Thompson és az “On Growth and Form” híres hal-transzformációi. (Forrás: Stephen Wolfram – Writings)

A karácsonyi gumikutyák logikája az “On Growth and Form” utolsó előtti fejezetében köszön aztán vissza, de itt (elsősorban) nem kutyákat, hanem halakat találunk. És ezek, a fent is látható rajzok lettek később a legikonikusabbak D’Arcy Thompson főművéből.

Mert bár az öröklődés fogja végső soron a testek alakját formálni, de azt nagyon jól ismerte fel Thompson, hogy bizonyos testrészek evolúciós átalakulása felfogható mint egy koordinátarendszer-torzuláshoz vezető növekedésbeli változás. Ezeknek pedig mind biológiai (genetikai) oka van, legyen az mondjuk a tacskók rövid lába, vagy a zsiráfok hosszú nyaka.

A halak esetében tényleg rengeteg ilyen típusú “transzformációt” figyelhetünk meg (persze nem teljesen véletlenül, hiszen a gerinces fajok fele az hal), és talán az egyik legérdekesebb közülük a repülőhalak mellúszójának esete.

Amiben egy tipikus repülőhal igazán különleges, az mellúszójának a mérete, amely egyben azt a relatíve nagy felületet is biztosítani tudja, ami ezeknek a fajoknak a siklórepüléséhez szükséges (és egy ilyen siklás akár 400 m hosszan is tarthat, miközben a magasságukat és a siklás irányát is szabályozzák). Hogy mi lehet ennek a megnagyobbodott mellúszónak az eredete, annak eredt a nyomába a Harvardon dolgozó Matthew Harris csoportja.

(A) Egy tipikus repülőhalnak feltűnően megnyúlt mell- és hasúszói vannak (fekete és fehér nyílhegy), valamint a farokúszójuk alsó sugarai is megnyúltak (szürke nyílhegy). (B) Rokon csoportokkal is összevetve, a teljes testhosszhoz képest kifejezetten feltűnő a mellúszók megnagyobbodása. (Forrás: bioRxiv)

Az egyelőre csak preprint formájában elérhető kutatásban Harris-ék a repülőhalakat is magukba foglaló Beloniformes (magyarul Makrahalalakúak) rend 35 különböző fajának a fehérjekódoló, illetve konzervált, de nem kódoló szekvenciáját határozták meg. (Durva közelítéssel ezek a lényegi részei a genomnak, persze azért ez itt egy szükséges egyszerűsítés, ami ahhoz volt szükséges, hogy ennyi fajra költséghatékonyan meg lehessen oldani a szekvenálást.) Ezek segítségével meg lehetett becsülni, hogy milyen folyamatokhoz kapcsolódóak azok a fehérjekódoló gének, amelyek (feltehetőleg az adaptáció miatt) gyorsabban evolválódtak a repülőhalakban.

A gyorsan változó gének közt vannak olyanok, amelyek mondjuk az egyensúlyért felelős vesztibuláris rendszerhez kapcsolhatók, egyes izomfejlődésben fontos gének és számos olyan gén is, amelyet ilyen-olyan módon, más fajokban korábban már az uszony/végtag fejlődéséhez kapcsoltak. Ezek azok a gének, amelyeket jelen tudásunk alapján várnánk is, hogy változzanak, de persze egy ilyen összevetésben kijönnek olyan találatok is, amelyek általánosabb funkciót betöltő fehérjék és amelyek kevésbé “gyanúsak” egy ilyen esetben. Itt vannak például kálium-csatornákat (kcnk5a, kcnk9), vagy aminosav-transzportban fontos fehérjéket kódoló gének (lat4a, lat4b), amelyeket egy tipikus genomikai elemzésben még 4-5 évvel ezelőtt is a “futottak még” kategóriába soroltak. És ez az a pont ahol Harrisék csoportja szerencsére a genomikát egy jó adag (zebrahal)genetikával keverte össze, amitől igazán érdekes lett a történet.

A longfin (lof) mutánsokban egy domináns mutáció a kcnh2a gén érintette, ezért a revertáns allélok (R) esetében a fenotípus eltűnik. A lat4a esetében a domináns nr21 allél rövidebb úszókat eredményez. (Forrás: bioRxiv)

Harris korábban a Nobel-díjas Christiane Nüsslein-Volhard egyik nagyon sikeres poszt-dokja volt és maga is részt vett abban a genetikai screen-ben, ahol olyan mutációkat kerestek, amelyek a felnőtt állatoknak változtatják meg valamiképpen a külalakját – mintázatát, pikkelyzetét, vázrendszerét, vagy épp az úszók méretét. Ez tipikusan olyan projekt volt, amihez egyrészt szükséges volt az a támogatás, amit egy Nobel díjas biztosítani tud, másrészt logikusan következett Nüsslein-Volhard (vagy, ahogy mindenki ismeri, Yani) korábbi munkáiból. Nobel díját Yani még azért a fantasztikus munkákért kapta, amit Eric Wieschaus-al együtt a korai muslica embriók fejlődésében szerepet játszó gének feltérképezése során végeztek (és ami az alapja minden fejlődésgenetika kurzusnak), majd ezután lényegében ugyanezt a munkát kiterjesztette zebrahal embriókra is. Ez volt ebben a fajban az egyik első komolyabb genetikai screen és egyben az egyik kulcsmomentum abból a szempontból is, hogy a George Streisinger által megálmodott modellszervezet valóban be tudott futni. De míg az embrionális genetikai screenek (főleg, ha muslicáról van szó), viszonylag gyorsak, addig ebben a legutóbbi kísérletsorozatban hónapokat, ha nem éveket kellett várni, amíg egyáltalán kiderült, hogy valóban új fenotípussal álunk szemben. Ebben a munkában játszott aztán fontos szerepet Harris.

Persze ekkor nem csak új mutánsokat kerestek, hanem a korábbi screenekből származó mutációkat is igyekeztek feltérképezni, így például azt is megérteni, hogy a nagyon eredetien longfin (lof) és another longfin (alf) névre keresztelt mutánsok, amelyek a nevüknek megfelelően meghosszabbodott úszókkal dicsekedhettek, milyen mutációknak köszönhetik létüket.

Az eredmény meglepő volt, hiszen ahogy először az alf esetében, majd később a lof-nál is kiderült, hogy a nagyobb úszóméretért kálium csatornák felelősek (előbbinél kcnk5b, utóbbinál pedig kcnh2a érintett). Mivel ezeket a csatornákat leginkább az idegrendszerben betöltött szerepük miatt tanulmányozták korábban, meglehetősen váratlan volt hogy megnövekedett expressziójuk eredményeképpen megnövekedett úszókat kaphatunk és egyben rávilágított, hogy a bioelektromos jelátvitel még sok más szövetben játszhat fontos szerepet.

(A) A kcnh2a és lat4a mutánsok kombinálásával létrehozható a “repülőhal” fenotípus, amit elnyúlt mellúszó (B), de rövid dorzális farokúszó (C) jellemez. (Forrás: bioRxiv)

Harris csoportja is a kcnh2alof mutációból indult ki (ők maguk is feltérképezték a mutáció helyét), hiszen ezek az úszók hasonlítanak leginkább a repülőhalak megnövekedett úszóira. Ugyanakkor a lof halakban a farokúszó mindkét része is megnyúlt ez pedig a repülőhalaknál nincs így. Ezért egy ellentétes hatású mutációt kerestek, egy olyant, aminek következtében rövidebbek lesznek az úszók és végül a nem túl fantáziadús nr21 “személyében” akadtak egy ilyen fenotípust okozó, domináns mutációra.

Az nr21 esetében a mutáció a lat4a génbe esett (itt is egy expressziót növelő, funkció-nyeréses mutációról van szó) és itt már érthető is, hogy miért ér össze a repülőhalak és a fura uszonyú zebrahal-mutánsok története, hiszen, ahogy fentebb írtam pont ilyen típusú gének mentek keresztól felgyorsult evolúción a repülőhalak genomjában.

Persze, ha van egy mutációnk, ami hosszabb úszókat hoz létre és egy másik, ami meg rövidebbet, adja magát a kérdés, hogy mi lesz, ha a kettőt összehozzuk? Harrisék megtették ezt és az eredmény pont azért izgalmas, mert kinézetében az így létrejövő kettős mutáns zebrahal (lat4anr21/+;kcnh2alof/+) eléggé hozza a repülőhalak “formáját”: elnyúlt mellúszókkal és felemás farokúszóval (felül rövid, alul hosszú) rendelkezik. Azaz két lépésben magunk is le tudtuk másolni a repülőhalak evolúciójának a talán leglátványosabb, thompsoni értelemben transzformációs lépését. (Természetesen mindez még nem elég a “repülőhalsághoz” és ezek a zebrahalak sosem fognak repülni. Ahhoz még számos más élettani és viselkedésbeli változásra lenne szükség.)

Bármennyire látványos is (és gumilapra kívánkozó) transzformáció, az “On Growth and Form”-ból sajnos pont a repülőhalak úszója hiányzik. De ez nem azért van, mert D’Arcy Thompsont esetleg nem érdekelték volna ezek a halak. A görög irodalomban nagyon is otthon levő Thompson maga fordította angolra Arisztotelész “Az állatok története” című művét, amiben a repülőhalak egyik első említése is található és ez kerülhetett be később, az “On Growth and Form” után három évtizeddel publikált “Glossary of Greek Fishes” című könyvbe is, amiben Thompson a klasszikus görög irodalomban említés szintén megjelenő halakat próbálta beazonosítani.

(A borítókép a Flickr-ről származik.)

Daane JM, Blum N, Lanni J, Boldt H, Iovine MK et al. (2021) Novel regulators of growth identified in the evolution of fin proportion in flying fish. bioRxiv 2021.03.05.434157; doi: 10.1101/2021.03.05.434157.

F.J. van Eeden, M. Granato, U. Schach, M. Brand, M. Furutani-Seiki, et al. (1996) Genetic analysis of fin formation in the zebrafish, Danio rerio. Development 123: 255-262.

Nüsslein-Volhard C. (2012) The zebrafish issue of Development. Development 139: 4099-4103 doi: 10.1242/dev.085217.

Perathoner S, Daane JM, Henrion U, Seebohm G, Higdon CW, Johnson SL, et al. (2014) Bioelectric Signaling Regulates Size in Zebrafish Fins. PLoS Genet 10(1): e1004080. doi: 10.1371/journal.pgen.1004080.

Stewart S, Le Bleu HK, Yette GA, Henner AL, Robbins AE, et al. (2021) longfin causes cis-ectopic expression of the kcnh2a ether-a-go-go K+ channel to autonomously prolong fin outgrowth. bioRxiv 790329; doi: 10.1101/790329.

A normális osztódás titka: egy minimál genom, plusz még pár gén

Közzétéve Szerző:
Válasz

Hány gén kell az élethez, vagy más szavakkal mi az a minimális genom, ami még lehetővé teszi, hogy egy sejt élni tudjon? Ez a viszonylag triviálisnak tűnő kérdés még mindig a legnehezebb kérdések egyike. Hiába szekvenáljuk és elemezzük most már ezrével a prokarióta élőlények genomjait, az utóbbi időben igazán nagy áttörést az elmúlt pár évben nem sikerült elérni. Ismerünk nagyon minimális genommal is fennmaradó parazita és szimbionta élőlényeket, de ezek gazdasejtjeiken kívül már nem életképesek, vagyis valamit elvesztettük abból a minimális génkészletből, ami az önálló élethez szükséges.

Az első emberi genom szekvenálásakor technológiai újításainak köszönhetően ismertté váló Craig Venter, pontosabban az általa alapított J. Craig Venter Institute (JCVI), most már több évtizede próbálja amolyan redukcionista eljárással meghatározni, hogy mi is lehet az a minimális genom, ami az élethez szükséges. Ez kb. azt jelenti, hogy fognak egy elég kis genomú baktériumot (esetükben a Mycobacterium mycoides-re esett a választás) és ebből próbálnak még kisebb genomú, de önállóan is életképes bakétriumot csinálni. Első próbálkozásuk inkább metodológiai érdekesség volt, ami azt bizonyította, hogy egy (ismert szekvenciájú) teljes genomot is meg lehet szintetizálni és aztán csak abból kiindulva is egy teljes értékű sejt jöhet létre.

Fél évtizeddel később aztán bejelentették, hogy elkészült a JCVI-Syn3.0, ami már valóban fontos lépés volt a genom-minimalizálás felé, hiszen az M. mycoides genom eredeti 901 génjéből több százat kiszórtak és végül 473 maradt. A Sny3.0 kétségtelenül élt, de ahogy akkor is tudni lehetett, azért egy picit “magyar narancs” jellegű volt, osztódási nem mindig voltak szimmetrikusak, gyakran nagy vakuólák, máskor filamentózus szerkezetek jelentek meg a tenyészetekben.

Most ennek a furcsaságnak mentek utána a JCVI és az amerikai Nemzeti Standardok és Technológia Intézet (National Institute of Standards and Technology – NIST) kutatói. A munkában modern mikrofluidikai berendezéseket használtak a fura sejtmorfológiák pontos jellemzésére és a kísérlet alapját az képezte, hogy visszamentek megvizsgálni azokat a köztes állapotokat, amelyek a Sny3.0 létrehozásakor találtak – ti. akkor a Syn1.0 genomot nyolc részre osztották és az egyes részekből párhuzamosan vágták ki a nem esszenciális géneket, majd a nyolc “minimál” genomdarabot egyesítették a Syn3.0 genomjába.

(A) A JCVI-syn3.0 létrehozásához a JCVI-syn1.0 genomját nyolc szegmensre osztották és azokból részletekben kiütötték azokat a géneket, amelyek nem tűntek esszenciálisnak. (B, C) Az így létrejövő sejt azonban furcsán viselkedett, vakuólákat és filamentózus szerkezeteket hozott létre. (Forrás: Cell)

Most a kutatók először arra figyeltek fel, hogy a furcsán viselkedő fenotípus már akkor megjelenik, ha Syn1.0 genomban a 6. szegmenst helyettesítjük a minimál-szegmenssel (RGD6), illetve fordítva, ha a Syn3.0-ban a hatodik szegmenst egy nagyobbra cseréljük vissza, akkor megint normálisan viselkedő sejteket kapunk (ez lett a JCVI-Syn3A). (A Syn1.0 és Syn3.0 genomok közt a hatodik szegmensben 76 génnyi különbség van, de itt elég volt egy fragmenst visszapótolni, amiben 19 plussz gén van.)

(A, B) Az eredeti JCVI-syn1.0 genomba csak a Syn3.0 genomjának hatodik szegmensét bejuttatva (RGD6), egy hibás osztódású törzset kapunk. (A, C) Ha a JCVI-syn3.0 genom hatodik szegmensét lecseréljük egy olyanra, amiben a hiányzó 76 génből 19 benne van (Syn3A) akkor a sejtek normális osztódásokat mutatnak. (Forrás: Cell)

Vagyis adta magát, hogy a szóban forgó hatodik szegmenst, pontosabban az abból kitörölt géneket kell még részletesebben megnézni, hogy megérthessük, miért nem osztódik normálisan egy JCVI-Syn3.0 sejt.

Ahogy az alábbi táblázat is mutatja, összesen 19 gén különbözik a Syn3.0 és Syn3A genomok között, amelyeket nyolc további alszegmensbe (klaszterbe) lehetett osztani. Ezek közt voltak olyanok (pl. riboszomális RNS-eket kódoló gének), amelyek eredetileg is azért töröltek, mert redundánsak, vagyis több kópiában is jelen vannak a genomban, így nem volt meglepő, hogy ezek visszapótlása a Syn3.0 genomba nem okozott változást, a sejtosztódások továbbra is furák maradtak.

De volt pár másik, mint pl. az ftsZ, amelynek a fehérjeterméke (egy tubulin jellegű fehérje) korábban is ismerten fontos szerepet játszik a sejtosztódásban. Nem túl nagy meglepetésre, az ftsZ fontosnak bizonyult a normális morfológiához. Végül összesen 7 olyan gént azonosítottak, amelyek így vagy úgy, de együtt bepótolva a Syn3.0 genomba biztosították a normális osztódást.

A JCVI-syn3A genomjában levő 19 db. extra gén listája (nyolc szegmensre osztva és a feltételezett funkciót feltüntetve) színkódolva, hogy melyek bizonyultak esszenciálisnak ahhoz, hogy a Syn3.0 genomba visszapótolva normalizálják a sejtosztódásokat. Csak az első szegmenst bejuttatva (JCVI-syn3.0+1) még nem kapunk normális sejtosztódásokat (alul balra), viszont az 1., 2. és 6. szegmensek együtt (JCVI-syn3.0+126) már helyrehozzák a sejtosztódás hibáit (alul középen). A helyzetet bonyolítja, hogy a Syn3A genomból kiindulva az első klaszter három génje (JCVI-syn3A ΔCluster1) például nem tűnik esszenciálisnak (alul jobbra). (Forrás: Cell)

A történet itt véget is érne, de azért még van két érdekesség, amit mindenképpen megemlítenék: egyrészt, hogy ebből a mindössze 7 db. génből is öt olyan, aminek nem ismerjük az igazi funkcióját. És amikor egy tényleg alig pár száz génből álló genom esetében is egy ilyenbe belefutunk, akkor az mindig kellő perspektívába teszi, hogy a saját, sokkal komplexebb és közel húszezer fehérje-kódoló gént tartalmazó genomunkat mennyire érthetjük per pillanat.

A másik fontos dolog, hogy néha az egyszerű dolgok sem egyszerűek. Például bármennyire is fontosnak tűnik, de nem elegendő, ha csak az ftsZ-t tartalmazó klasztert visszük vissza a Syn3.0 genomjába, hanem a hét említett génre együtt van szükségünk a normális fenotípushoz. Ugyanakkor, ha a Syn3A genomból indulunk ki és abból töröljük ki az ftsZ-t és két további esszenciális(nak tűnő) gént tartalmazó klasztert, akkor a morfológia továbbra is normális marad. Vagyis a Syn3.0 genomon végzett “visszapótlási kísérletben” nem esszenciálisnak bizonyuló tizenkét génnek (köztük szintén van három ismeretlen funkcióval) valamiképpen kompenzálnia kell tudnia ennek a három génnek a hiányát. Hogy hogyan valósul meg ez a redundancia, azt még ötlet szintjén sem tudjuk.

És ez az, ahol a technológia tour de force, amire a JCVI kutatói mindig is hajlamosak, önmagában nem tud segíteni. Mert itt van ugyan egy minimális genom, de még mindig olyan alapvető kérdésekre is keressük a választ, hogy egyes esszenciális gének miért is annyira fontosak.

(A borítókép a J. Craig Venter Institute oldaláról származik.)

Pelletier JF, Sun L, Wise KS, Assad-Garcia N, Karas BJ, et al. (2021) Genetic requirements for cell division in a genomically minimal cell. Cell doi: 10.1016/j.cell.2021.03.008.

Mitől zsiráf a zsiráf?

Közzétéve Szerző:
Válasz

Amikor öt évvel ezelőtt, az első zsiráf (és első okapi) genom(vázlat) publikálásának apropóján írtam posztot, az azzal a szomorú felütéssel ért véget, hogy hiányérzetem van, mert a két faj genomjának összehasonlítása megrekedt a fehérjekódoló szekvenciák összehasonlításának szintjén, pedig

eddigi ismereteink mind-mind azt sugallják, hogy a legizgalmasabb dolgok, nem a fehérjék szintjén történhettek, hanem a meglevő fehérjék felhasználásának terén: hogy hol és mennyi ideig fejeződik ki egy-egy gén, az legalább annyira fontossá válhat, mint egy-két aminosavnyi változás.

Mint azt a napokban a Science Advances lapban publikált sokkal jobb minőségű (vagyis teljesebb) genomot bemutató cikkből látni, ez nem nagyon változott öt év alatt, de legalább addig eljutottunk, hogy egy nagyon érdekes gén esetében valódi funkcionális vizsgálatok történtek, vagyis túlléphettünk a korrelációkba belelátott okozati kapcsolatokon.

De mielőtt még ezt gyorsan bemutatom, egy gyors ábrában, hogy ezek az új, gyakorlatilag kormoszómákba összerakott genomok milyen típusú elemzéseket tesznek lehetővé. A zsiráf esetében 15 pár kromoszómával találkozuk, a legtöbb szavasmarha esetében azonban 30 párral. Vagyis a zsiráfokhoz vezető (genom)evolúciós útvonal számos kromoszómafúziót tartalmazott, ezek azonban nem nagyon befolyásolták a gének sorrendjét a DNS-en, amit szakzsargonban szinténiának nevezünk. Az alábbi ábra is jól mutatja ezt, az esetleges inverziókkal, illetve kromoszóma-transzlokációkkal megspékelve.

A zsiráf és szarvasmarha genomok közti hasonlóság. A szarvasmarha egyes kromoszómáit (chr) különböző színek jelzik. A függőlegesen futó vonalak az egymásnak megfeleltethető DNS szakaszokat kötik össze. (Forrás: Science Advances)

A kutatók végül egy konkrét gént vizsgáltak meg jobban, ez egy FGF-jelátvitelhez kapcsolt fehérjét kódol (fibroblast growth factor (FGF) receptor–like protein 1 – FGFRL1). Azért pont erre esett a választásuk, mert egyrészt számos ponton ez a gén olyan mutációkat hordoz, amelyek csak a zsiráf genomban fordulnak elő és az érintett aminosavak minden más emlősben meglehetősen konzerváltak. A másik fontos ok, hogy az FGFRL1 funkcióvesztéssel járó mutációi emberben és egérben is érrendszeri, valamint vázrendszeri problémákhoz vezetnek (vagyis ezeknek a szöveteknek a fejlődésében lehet fontos ez a fehérje).

A zsiráfok esetében élettani érdekesség, hogy viszonylag magas vérnyomásuk van (ez azért szükséges, mert a vért valahogy el kell juttatni a hosszú erek végébe is), de ez mégsem károsítja a keringési rendszerüket (ellentétben mondjuk az emberi magas vérnyomással). Hogy megnézzék, lehet-e köze a zsiráf-specifikus mutációknak ehhez a vérnyomás-rezisztenciához, azokat bevitték egy egér FGFR1L génjébe, mintegy “zsirafizálva” azt. Az így létrehozott egerek elég hétköznapian néztek ki (vagyis a vázrendszer zsiráfokra jellemző megnyúlása nem, vagy nem csak ettől függ), de természetesen a külalak nem minden.

A normális (WT) és “zsirafizált” (giraffe) FGFRL1 génnel ellátott egerek kinézete, illetve szívük keresztmetsztei képe kontroll állapot (vehicle) és mesterségesen kiváltott magas vérnyomás (AngII) után. (Forrás: Science Advances)

Kontroll és “zsirafizált” egerekben az erek összehúzódását váltották ki egy angiotenzin II (Ang II) molekula felhasználásával (apró trivia: a SARS-CoV-2 vírus által receptorként használt ACE2 molekula valódi feladata ennek a molekulának a lebontása lenne), s ezzel kvázi magas vérnyomásos szindrómát hoztak létre. Az eredmények azt mutatják, hogy a mutáns FGRF1L gyakorlatilag megvédte az egerek szívét a magas vérnyomás okozta problémáktól.

Ez persze egy fontos, de azért apróbb lépés annak megértése felé, hogy mitől lesz a zsiráf olyan, amilyen. Egyelőre megerősödhet az a sejtés, hogy számos fontos jelleget szabályozórégiók változásai hozhatnak létre. Hogy ezek hol és hogyan hatnak, és milyen géneket érintenek, továbbra is fogas kérdés marad. De talán az olyan természetes mutánsok, mint amilyeneket nemrég írtak le Namíbiában és Ugandában, segíthetnek majd ennek a kérdésnek a megfejtésében is.

Az említett két fiatal hím zsiráf gyakorlatilag törpe, vagyis olyan vázrendszeri rendellenességet mutat, ami miatt a lábaik (és egyikük esetében valamennyire a nyak is) rövidebbek a fajtársaikban tapasztalhatónál. (A kicsit különböző törpeség, illetve a földrajzi távolság miatt elképzelhető, hogy két különböző mutációról van szó.)

Balra (a) egy normális hím zsiráf, jobbra (b és c) pedig a két “törpe” zsiráf. (Forrás: BMC Research Notes)

Nem tudjuk, hogy mi lehet az oka a furcsa rendellenességnek (sajnos arról nem szól a cikk, hogy bármilyen módon DNS-mintát vettek volna ezekből az egyedekből), de ha már előkerült az FGF-jelátvitel, akkor talán érdemes megemlíteni, hogy mindez analóg változásnak tűnik mindazzal, ami a tacskók esetében is bekövetkezett. És ott, mint azt pár éve tudjuk, egy FGF gén funkciónyerése (pontosabban kópiaszám növekedése) áll a fenotípus hátterében.

Ha tippelni lehetne, csak (rövid) idő kérdése lesz, hogy kicsit jobban megértsük, mi is okozza ezeknek a zsiráfoknak a törpeségét.

(A borítókép a Piqsels oldaláról származik.)

Liu C, Gao J, Cui X, Li Z, Chen L, et al. (2021) A towering genome: Experimentally validated adaptations to high blood pressure and extreme stature in the giraffe. Sci Adv 7(12): eabe9459. doi: 10.1126/sciadv.abe9459.

Brown, M.B., Wells, E. (2020) Skeletal dysplasia-like syndromes in wild giraffe. BMC Res Notes 13, 569 (2020). doi: 10.1186/s13104-020-05403-9

A vadonban változó genomok

Közzétéve Szerző:
4

kezdoknek.jpgMennyire állandóak a genomok a vadonban? Milyen gyorsan változnak a gének? Egyáltalán hogyan közelíthetjük meg ezt a kérdést, találhatunk erre bármilyen választ? Bizony a biológiában akad olyan eset is, amikor a szemünk előtt alakult át gyökeresen egy vadon élő faj genomja, érdekes feleleveníteni ezt a lassan száz éves történetet.

Egy kattintás ide a folytatáshoz…. →

A galapagosi kormorán, mint evolúciós betegségmodell

Közzétéve Szerző:
1

robert-buhs_galapagos_cormorant.jpg

Charles Darwint az HMS Beagle-n tett földkörüli útja során lenyűgözte a Galapagos szigetek különös élővilága. És bár ma elsősorban a pintyek jutnak az emberek eszébe, ha a Darwin egykori látogatásáról beszélünk, nem ezek a kis madarak az egyetlen lakói a szigeteknek, amelyek figyelemreméltó adaptációt mutatnak.

A galapagosi kormoránokat (Phalacrocorax harrisi) az különbözteti meg dél amerikai rokonaiktól, hogy röpképtelenek, ugyanis szárnyaik túl rövidek (csökevényesek) ahhoz, hogy a madarakat a levegőbe emeljék. Egy a bioRxiv-ra felkerült cikkben annak jártak utána, hogy a nagyon jellegzetes fenotípusos változás, milyen genetikai okokra vezethető vissza. 

Konkrétabban olyan fehérjéket kerestek, amelyekben megjelenő mutációk azok működését gyengítik (ezt empirikusan nem tudták letesztelni, de ma már elég jó predikciós programok vannak – pl. PROVEAN – amivel a konzervált részekben bekövetkező változások hastását lehet megsaccolni). Ehhez a galapagosi kormoránnak és három rokonának is meghatározták, majd összehasonlították a szekvenciáját, majd azokban az esetekben, ahol jellegeztes különbségek adódtak a fehérjekódoló régiókban, elvégezték az említett vizsgálatot. Az így kapott géneket ezután csoportosították aszerint, hogy milyen jelátviteli útvonalhoz, illetve sejtfunkcióhoz kapcsolhatók.  

Az eredményekből kiemelkedett a csillóképzés, illetve a csilllókhoz kapcsolható Hedgehog (Hh) jelátviteli útvonal – messze a legtöbb megváltozott (mondjuk így, funkciógyengült) fehérje ezekhez volt kapcsolható. Ami azért is érdekes volt, mert a Hh jelátvitelnek legendásan fontos szerepe van a végtagok kialakításában is (meg még tucatnyi egyéb folyamatban), de ezen kívül pont azok a fehérjék, amelyek a kormoránban megváltoztak, onnan is ismertek, hogy mutációjuk számos csilló-eredetű emberi betegség, ún. ciliopátia oka lehet (lásd alább).

cormoran_human_disease_model.png

Ezek mellett, még egy nagyon konzervált transzkripciós faktor, a porcképződésben fontos CUX1 kódoló génje egy olyan mutációt hordoz, ami miatt csak a fehérje töredéke jön létre, és az ami így marad belőle sokkal kevésbé képes a célgének aktivációját befolyásolni – márpedig a célgének ismét csak a csillófehérjék kódoló régiói.

Mi következik mindebből? Egyrészt, hogy a galapagosi kormorán csonka szárnyai azért alakultak ki, mert végtagképződésben és a csontok megnyúlása során fontos Hh-jelátvitel nem működött megfelelően. A másik érdekesség viszont az, hogy ez a jelátvitel még számos egyéb fejlődési folyamatban is fontos szerepet játszik, és egyelőre úgy tűnik, hogy ezekben az folyamatokban valahogy az alig-alig működő Hh-jelátvitel is elegendőnek bizonyul a kormorán esetében. Hogy miért, az nem teljesen világos, és sajnos a cikkben sem nagyon tárgyalják. Pedig ezt megérteni azért is fontos lenne, mert ha megtudjuk, miként kompenzálódik az alacsony Hh szint, az akár új terápiák kifejlesztésének is megágyazhat.    

cormoran_cilia_model.png

xx

(A fedőkép Robert Bush oldaláról származik.)

Burga A, Wang W, Wolf PC, Ramez AM, Verdugo C, et al. (2016) Loss of flight in the Galapagos cormorant mirrors human skeletal ciliopathies. bioRxiv doi: http://dx.doi.org/10.1101/061432

Mutass egy genomot, megmutatom ki az

Közzétéve Szerző:
Válasz

Három évvel ezelőtt Heather Dewey-Hagborg „Stranger Visions” projektje első olvasatra alig különbözött az utóbbi évtized divatos BioArt munkáitól: egy csipet molekuláris biológiát vegyített egy erős művészi vízióval, hogy mondanivalójára többen felkapják a fejüket. A vízió ez esetben az volt, hogy a különböző helyeken magunk után hagyott, DNS-mintáinkat a rájuk tapadt nyál révén magukon hordozó tárgyak (pl. rágógumi, cigarettacsikk) elárulhatnak minket, és ez alapján, akár teljes fizikai valójában rekonstruálható, hogy ki is járt arra.  

ok15_ca_dewey-hagborg1_large.jpg‌
Heather Dewey-Hagborg „Stranger Visions” projetjében a cigarettacsikkeken, illetve rágógumikon maradt DNS segítségével igyekezett a művész rekonstruálni az arcokat. (Forrás: OÖKulturquartier)‌

Bár a „Stranger Visions” megközelítése nem volt teljesen tudománytalan, azért igencsak utópisztikus elgondolást takart: azt, hogy ha leolvassuk a nyálmintákban levő DNS megfelelő részeit, akkor abból rekonstruálhatjuk az illető fizikai megjelenését.

Ez a felvetés persze nem alaptalan, hiszen egyébként fizikai mibenlétünk ezernyi paramétere tényleg öröklődik és ezek a magzati fejlődés során megnyilvánuló, a DNS-ben kódolt genetikai program során alakulnak ki (ennek nagyszerű bizonyítéka az egypetéjű ikrek hasonlósága is). Ugyanakkor mindazok számára, akik ilyesmivel foglalkoznak kurrens probléma helyett egyelőre inkább csak egy távlati célként lebegett a DNS-alapján történő teljes fizikai rekonstrukció. Mert bár számtalan helyen próbálkoznak ezzel, néhány kivételes esettől eltekintve, az efajta egyértelmű korrelációk fizikai jelleg és meghatározott DNS szekvencia közt ritkák. Leginkább azért van ez így, mert a bőrszíntől a fülcimpánk alakjáig a legtöbb tulajdonságunkat rengeteg DNS-variáns (allél), igen apró, de végül összeadódó hatása hozza létre. Magyarán egy-egy allél adott jelleg (pl. bőrszín) maximum pár százaléknyi varianciájáért felel (de gyakran annyiért sem), tehát igazán helytálló predikciókhoz rengeteg ilyen DNS szakaszt kellene ismernünk.

Jó példa erre a pár napja viszonylag nagy hírverést kapó „orralak” tanulmány: mint azt a kritikusok megjegyzik, hiába vizsgáltak meg sok ezer embert, az így beazonosított négy gén mindössze a létező természetes variancia alig 1%-ra képes magyarázatot adni.

Mégis, 2016-ban Dewey-Hagborg alkotása már kevésbé tűnik a realitástól elrugaszkodott, scifi-szagú fantazmagóriának és ez leginkább egy olyan ember miatt mondható el, aki bő másfél évtizede már egyszer felforgatta a genetika világát.

Egy kattintás ide a folytatáshoz…. →

Miért hosszú a zsiráf nyaka?

Közzétéve Szerző:
8

giraffe-lamarck_darwin.jpgHa van szó szerint tankönyvi példája a darwini evolúciónak, akkor az természetesen a zsiráfok kialakulása lenne. Hiszen ez az a folyamat, amivel leggyakrabban szemlélteni szokták a lamarcki és darwini evolúciós szemlélet közti különbségeket: míg a lamarcki nézet szerint a nyakát nyújtogató, okapi-szerű ős szorgalmas edzése vezetett a meghosszabbodott nyakhoz, addig a darwini nézet szerint a fajon belüli variancia azoknak az egyedeknek nyújtott szelekciós előnyt, akik hosszabb nyakkal rendelkeztek, ami hosszú generációk alatt az ő hosszú-nyakat biztosító génjeik elterjedését és így a faj/populáció általános nyakhosszabbodását okozta.

Egy kattintás ide a folytatáshoz…. →

Mekkora az élethez szükséges minimális genom?

Közzétéve Szerző:
3

syn3-1.png

Craig Ventert soha nem lehetett azzal vádolni, hogy nem mer nagyot álmodni. A Human Genome Project alternatív “megoldásával” berobbanó öntörvényű, egyszerre csodált és kritizált kutató mostanában a saját magáról elnevezett intézetet igazgatja, és amikor nem az emberi genom minél pontosabb feltérképezésén, illetve az ehhez kapcsolódó egyénre szabott gyógyászathoz kapcsolódó projektjein ügyködik, akkor a nem kevésbé ambíciózus “szintetikus élet létrehozása” munkacímen összefoglalható kutatás izgatja.

A cél nem kevesebb, mint létrehozni egy saját maga által tervezett működésű sejtet. Ez persze a gyakoraltban még elég messze van (bármit is mondanak a bulvár(osodó) lapcímek), viszont az is jól látható, hogy a JCVI kutatói legalább egy jól körülírható, középhosszú távra szóló tervvel rendelkeznek és ezen az úton próbálnak végigmenni.

Egy kattintás ide a folytatáshoz…. →

A hagyományos növénytermesztés veszélyei 10. – Változó genomok

Közzétéve Szerző:
13

kukoricagenom01.jpg

A GMO-vitákban nekem mindig az az érzésem, hogy az ellenzők valamiért rettegnek attól, hogyha egy élőlény genomja akár a legkisebb mértékben is megváltozik. Aki viszont ért a genetikához, az ezen megdöbben, hiszen az egyes élőlények genomja így is elképesztő mértékben különbözik, ahhoz képest egy új gén eltörpül. Na de mennyi az annyi? A mai cikkben a szerzők ennek jártak utána, két kukoricatörzset vizsgáltak meg, a B73 -t és a Mo17 -t, mindkettő kedvelt hibrid alapanyag, mindkettő hagyományosan nemesített kukorica, vagyis a köznyelvben “régi jól bevált kukorica”. Na de mennyire különbözik az örökítőanyaguk?

Egy kattintás ide a folytatáshoz…. →

A hagyományos növénytermesztés veszélyei 9. – A banán vírusai

Közzétéve Szerző:
47

banan01.jpgFeltételezem, hogy mindenki evett már banánt, ám a genetikája kevéssé közismert. Az étkezési célokra használt banán, amit mi a boltban veszünk triploid, azaz minden egyes kromoszómájából három példányt tartalmaz minden egyes sejtmagja. Ennek előnye, hogy nem tartalmaz magokat, mivel a számfelező sejtosztódás végén általában életképtelen leánysejtek jönnek létre, így a banán gyakorlatilag képtelen magot hozni, vagyis ivarosan szaporodni. Valamiért senki sem nevezi ezt “terminátor technológiának” és nem is tüntet senki sem a betiltásáért, illetve hogy a gazdák kizárólag termékeny banánt ültessenek.

A termékeny banán látható ugyanis az első képen, telis-teli apró magokkal. Viszont ennek a következménye, hogy a banánt ivartalanul szaporítják, klónozással, így minden egyes banánnövény annyira hasonlít egymásra, amennyire csak lehetséges. Éppen ezért ha valamilyen betegség támadja meg a termesztett banánokat, akkor az egész fajtát letarolja, mivel kicsi a genetikai változékonyság az egyes egyedek között, amit növelni szinte lehetetlen, hiszen nem tudják mivel keresztezni a triploid növényeket. Ezek nem feltételezések, hanem történelmi tapasztalatok, a korábban szinte egyeduralkodó Gros Michel banánfajtát az ötvenes években egy gomba támadta meg (Panama betegség), ami tíz év alatt Thaiföldet kivéve az egész világon kiirtotta. A gyümölcstermesztők az egyetlen rendelkezésre álló megoldással éltek és lecserélték az ültetvényeiket egy másik banánfajtára, a Cavendishre, ami ellenállt a kórokozó gombának, bár állítólag íze meg sem közelíti a Gros Michelét. Ezt ismerjük mi mindannyian banánként, a Cavendish teszi ki a kereskedelmi célú banántermelés nagyját. Azonban a banánnemesítés azóta is folyamatos, egyrészt újabb betegségek bukkannak fel amikre a Cavendish is érzékeny, másrészt nyilván a nemesítők folyamatosan újabb, előnyösebb tulajdonságokkal rendelkező banánfajták létrehozásán ügyködnek. A banánnemesítés egyik módja, hogy termékeny diploid fajtákat, amelyek minden kromoszómából kettőt tartalmaznak tetraploid fajtákkal kereszteznek, amelyek minden kromoszómájukból négyet hordoznak sejtmagonként, így a két termékeny banán utódja minden kromoszómából hármat tartalmaz majd, azaz terméketlenné válik. Viszont időnként ez a módszer nem várt meglepetésekkel szolgál, egy ilyet mesélnék el ma.

Egy kattintás ide a folytatáshoz…. →