Hogyan ismeri fel immunrendszerünk a kórokozókat?

Ahhoz, hogy immunrendszerünk hatékonyan el tudja takarítani a minket megtámadó kórokozókat, először fel kell tudnia ismernie őket. E folyamat leírásáért kapta a 2011. évi orvosi Nobel-díjat megosztva Bruce A. Beutler, Jules A. Hoffmann és Ralph M. Steinman.

Az immunrendszerünknek két védővonala van a kórokozók (baktériumok, vírusok) ellen. Az első vonalat a veleszületett immunitás sejtjei, illetve molekulái alkotják. Ezek a patogénekhez köthető, általános, evolúciósan konzervált molekuláris mintázatokat ismernek fel és képesek azonnal reagálni a betolakodókra. Sok esetben azonban ez nem elég a patogének eltakarításához és a szerzett immunitás aktiválása szükséges. Ennek során olyan, a kórokozókra specifikus limfociták és ellenanyagok jönnek létre, amelyek igen nagy hatékonyságú és erősen specifikus immunválaszt eredményeznek. Ez utóbbi folyamatot ráadasul immunulógiai memória kialakulása is kíséri, aminek következtében a kórokozóval való újabb találkozás alkalmával gyorsabban és hatékonyabban tud reagálni a szervezet.

A szerzett immunitás tehát hatékonyabb és specifikusabb, mint a veleszületett immunitás, viszont kialakulásához körülbelül egy hétre van szükég, ami egy baktérális fertőzés során meglehetősen hosszú idő. Amellett, hogy a veleszületett immunitás lélegzetvételnyi előnyhoz juttatja a szervezetet, aktiválásával a kórokozó típusától függően meg is szabja a szerzett immunválasz irányát, típusát, mértékét, ami így az adott kórokozóra szabott lesz.

A veleszületett immunitás felismerési folyamatában kulcsfontosságú szerepet játszanak a dendritikus sejtek (1 ábra). Ezt a sejttípust Ralph Steinman írta le még a 1970-es években (1). A dendritikus sejtek az immunrendszer őrszemei, a szövetekben ülve ők találkoznak először a kórokozókkal. Patogének (vírusok, baktériumok, gombák) hatására aktiválódnak, a nyirokcsomókba vándorolnak, ahol hatékonyan beindítják a szerzett immunválaszt, ami ellenanyagok és specifikus limfociták (T és B sejtek) termelődése útján a kórokozó eltávolításához vezet.

A 90-es években Jules Hoffman csoportjában gyümölcslegyek vizsgálata során azt találták, hogy azon egyedek, amelyekben a Toll nevü gén nem funkcionált, nem voltak képesek a gombás fertőzések legyőzésére (2 ábra). Ezáltal egyértelmüvé vált, hogy a Toll gén termékének fontos szerepe van a gombás fertőzések elleni védekezésben (2).

Ebben az időben már ismert volt, hogy bakteriumokból származó termékek aktiválják az immunrendszert. Az egyik ilyen termék a lipopoliszacharid (LPS), ami Gram negatív baktériumok falának összetevője. Többen próbálták azonosítani az LPS receptort, amit vegül mutáns egerek vizsgálata útján Bruce Buitler talált meg. Kiderült, hogy a molekula a Toll gén homológja, amit a hasonlóság miatt Toll-like receptornak (TLR) nevezett el (3). Ezután a felfedezés után a terület robbanásszerü fejlődésnek indult. Azóta számos Toll-like receptort írtak le, amelyek kórokozókon található mintázatok specifikus felimerésére képesek.

Mostanra elfogadottá vált az a nézet, miszerint a patogéneket ún. mintázat-felismerő receptorok észlelik, amelyek nem egyedi patogénekre, hanem nagyobb patogén csoportokra (baktériumok, vírusok, gombák) specifikusak. A TLR4 az LPS-t ismeri fel, a TLR3 egyes vírusokból származó dupla szálú RNS hatására aktiválódik, a TLR5 bakteriális flagellint köt, a TLR7 pedig bacikból származó DNS-t (CpG oligodeoxinukleotid) és így tovább. A gombák sejtfalában lévő cukrokat pedig ismét más mintázat felismerő molekulák, a C-type lectin receptorok észlelik.

A mintázat felismerő receptorok közül több a citoplazmában található, ahol nemcsak intracelluláris fertőzésre, de sejten belüli stresszre, illetve megváltozott saját struktúrákra is reagálnak.

A dendritikus sejteken a különboző kórokozók által előidézett mintázat felismerő receptorok aktiválódása megszabja a kialakuló immunválasz irányát, aminek következtében a megfelelő „fegyvernemek” (antitestek, T sejtek) kerülnek bevetésre. Ha úgy tetszik, a dendritikus sejtek az immunrendszer karmestereinek is tekinthetők. A felismerés sejtes komponensei tehát a dendritikus sejtek, a molekuláris komponsensei pedig a mintázat felismerő receptorok.

De miért is hasznos tudni mindezt? Ezeknek az ismereteknek a tudatában például hatékonyabb vakcinációs módszerek fejleszthetőek ki. Jelenleg ez elölt vagy legyengített kórokozóval történik, ami magán hordozza az immunrendszert aktiváló molekuláris mintázatokat, így tehát a TLR ligandokat is. Ha pontosan ismernénk az aktiváció mechanizmusát, akkor elegendő lenne a legszükségesebb mintázatokat bejuttatni a szervezetbe a vakcináció során, mert már az kiváltaná azt az immunválaszt, ami hatékony védelem kialakulásához vezetne. A jelenlegi kutatások tehát arra irányulnak, hogyan lehetne egy kórokozóból származó fehérjével és egy mesterséges Toll-like receptorokat aktiváló adjuvánssal együtt hatékony vakcinációt előidézni.

Az immunológusok egyik régi álma egy rák ellenes vakcina létrehozása. A dendritikus sejtek felfedezése után sok csoport próbálkozott dendritikus sejteket a vérből kinyerve, rákos sejtekből származó fehérjékkel feltölteni és vissza-injektálni a paciensekbe (3 ábra). Azt remélték, hogy így egy rák ellenes immunválasz fejlődik majd ki. Sajnos ezek a kezdeti próbálkozások kiábrándító eredményeket hoztak. Azóta kiderült ugyanis, hogy a dendritikus sejtek egy meglehetősen heterogén sejtcsoport, aminek számtalan alcsoportja létezik, és nem mindegyik képes egyformán hatékony immunválaszt előidézni. Egyes típusok például kimondottan immunológiai toleranciát váltanak ki. Sokkal jobban meg kell tehát ismernünk a dendritikus sejtek müködését, mielőtt saját hasznunkra akarnánk fordítani őket.

2010-ben fogadták el amerikában a prosztatarák kezelésére a Provenge-t, ami az első dendritikus sejten alapuló terápia. A kezelés során a páciens saját dendritikus sejtjeit töltik fel egy prosztata-specifikus fehérjével, majd visszainjektálva azokat rák-ellenes immunválaszt indukálnak. Egy kúra 93000 dollárba kerül és pusztán pár hónappal hosszabbítja meg a paciensek életét, emiatt nem valószínü, hogy a kezelés széles körben elérhető lesz, de bizonyítéknak megfelelő. Más ráktípusok ellen is folyik hasonló módszer kifejlesztése. Magán Steinman-on is, – aki hasnyálmirigyrákban hunyt el tragikus módon csupán három nappal a díj kihirdetése előtt – kipróbáltak egy kísérleti fázisban lévő dendritikus sejt-alapú terápiát.

A dendritikus sejtek tehát igen hatékony immunválaszt képesek indukálni. Amikor viszont ezen sejtek szabályozása károsul, az kóros immun-aktivációs állapothoz, krónikus gyulladáshoz, ún. autoimmun szindromához vezethet. Dendritikus sejtek kóros müködését igazolták például a szisztémás lupus erythematosus nevü autoimmun betegségben is. Állatkísérletekben bizonyították, hogy az immunrendszert befolyásolni lehet (immunmoduláció) a dendritikus sejtek funkciójának megváltoztatásával.

Az elmúlt évtizedekben ugyan rengeteget tudtunk meg az immunrendszer aktiválódásáról, de még sok a fehér folt. Minél jobban megismerjük a patogének felismerésének mechanizmusait és a dendritikus sejtek müködését, annál közelebb kerülünk hatékonyabb és biztonságosabb vakcinációs és immunterápiás lehetőségekhez.

Steinman, R.M. Cohn, Z.A. J.Exp.Med. 137,1142-1162 (1973)

Lemaitre, B. et al. Cell 86, 973-983 (1996)

Poltorak, A. et al. Science 282, 2085-2088 (1998)

A legnagyobb mutatvány – kritika

(Elnézést az ideiglenes pangásért, de épp mindenki roppant elfoglalt, így a hangulatot az Élet és Tudomány 37. számában megjelent Dawkins kritikámmal igyekszem feldobni. Igen, a könyv nem épp mai (sőt, most jött ki az öreg új könyve), de most kérték és legalább én is szakíthattam időt az elolvasására 😉.)

Első hallásra talán nincs is hírértéke annak, hogy Richard Dawkins könyvet írt az evolúcióról. Eddigi kilenc könyvéből nyolc ugyanezt a témát dolgozta fel, így akár azt is gondolhatnánk, hogy mindent elmondott már ez ügyben, amit lehetett. Mégis, Darwin születésének kétszázadik és “A fajok eredete” megjelenésének százötven éves évfordulója alkalmából írt új műve több szempontból kimagaslik a dawkinsi bibliográfiából.

Mint arra Dawkins a könyv bevezetőjében maga is rámutat, ugyan már évtizedek óta ír az evolúcióról, mégis ez az első műve, ahol szisztematikusan dolgozza fel az evolúció mellett szóló érveket, lerombolva közben a kreacionista kritikusok “ellenérveit”. S ugyan a darwini bicentenárium egyébként is tökéletes apropót szolgáltatott a mű megírásához, a sorok közt érezni, a témaválasztás során Dawkinst igencsak motiválták az utóbbi években kreacionistákkal folytatott csatározásai.

A köznyelv és a tudományos élet “elmélet” fogalmának rövid tisztázása után a könyv, akárcsak Darwin főműve, az ember által alkalmazott mesterséges szelekció eredményeképpen létrejött változások bemutatásával és leírásával indul. A háziasítás során kialakuló, mindenki számára ismerős, gyors és látványos külalak-változások tökéletes felvezetőt biztosítanak, hogy a laikus is megértse az evolúciós elmélet kulcsgondolatát: a szelekció a véletlenszerűen kialakuló változatokból, azok “sikeressége” alapján válogató folyamat, melynek eredménye már egyáltalán nem véletlenszerű. Persze más a “sikeresség” mércéje egy tacskótenyésztő állatai és a vadonban élő farkasok számára, de az alapelv ugyanaz marad.

A következő fejezetekben aztán előkerülnek (egyebek mellett) az evolúció földrajzi bizonyítékai (miért rendelkeznek a különböző kontinensek nagyon hasonló életmódú és alkatú, de egymással egyáltalán nem rokon fajokkal), csökevényszervek és más fejlődéstani érdekességek, a galapagosi pintyeknél és az afrikai Nagy Tavak bölcsőszájú halainál szinte valós időben is megfigyelhető gyors fajképződés és persze a kreacionisták által folyamatosan számonkért “átmeneti” fosszíliák nagy terjedelemben. Darwinnal ellentétben mi már elképesztő mennyiségű és formagazdagságú fosszilis leletet ismerünk, s viszonylag pontos képpel rendelkezünk a nagy evolúciós lépések (például a szárazföld gerincesek által történő meghódítása) lezajlásáról. És semmi sem tükrözheti jobban az ismert “átmeneti fosszíliák” számának elképesztő növekedését, mint a fejezetben háromszor is felbukkanó, “a könyv nyomdába menetele előtt publikálták” kezdetű bekezdés.

Persze akik a “régi Dawkinst” keresik, azok sem csalódnak. Az “Önző gén” nyelvezete és érvrendszere is visszaköszön az utolsó előtti, a természetben előforduló evolúciós “fegyverkezési versenyekről” szóló fejezetben. Itt érezhető a leginkább, hogy Dawkins még mindig a játékelmélettel magyarázható evolúciós mechanizmusok ismertetése közben van leginkább elemében.

Az egyetlen, ami talán negatívumként említhető, az a könyv csapongó stílusa. A számtalan lábjegyzet mellett a főszövegben is szép számmal találunk önéletrajzi visszaemlékezéseket, anekdotázgatást. Ezek természetesen önmagukban is érdekesek és értékesek, de picit hosszabbak a kelleténél, így a témában laikus olvasó számára nehezebben követhetővé teszik a mű fő csapásirányát. Egy kicsit szigorúbb szerkesztés segítségével ez kiküszöbölhető lett volna. Mindez azonban aligha ronthatja el az összképet: “A legnagyobb mutatvány”-nak ott a helye minden evolúció iránt érdeklődő könyvtárában.

Az antibiotikum rezisztencia ősisége

A nap, amikor 1928-ban, a londoni St. Mary’s kórház földszinti laboratóriumában Fleming felfedezte a penicillint, egyértelműen az emberiség közegészségügyének piros betűs ünnepe lehetne. Kevés dolog felelős ennyire egyértelműen emberek millióinak életben maradásáért, épp ezért érthető a fokozódó aggodalom a legkülönfélébb antibiotikumoknak ellenálló “szuper-rezisztens” baktérium törzsek megjelenéséért. Amennyire megítélhetjük a 19. századi beszámolókból, ezeknek a multi-rezisztens törzseknek a széles körű elterjedése lassan egy évszázada elfeledett  nyomorúságot hozna ránk.

A rezisztencia elterjedéséért, ma már tudjuk sokban felelős a szakszerűtlen és felelőtlen antibiotikum szedés, de magának a rezisztencia eredetéről kevesebbet esik szó.

Ez minden valószínűség szerint nem helyén való, hiszen (számos más tényező mellett) ennek is tulajdonítható, hogy mégoly lelkes zöld aktivisták is badarságokat beszélnek, amikor az antibiotikum-rezisztencia szóba kerül.

Egy kattintás ide a folytatáshoz….

Budapest Science Meetup – Szeptember (UPDATE)

Új (tan)év, új meetup. Szeptember harmadik szerdáján (21-én) este héttől  az új helyünkön a Szilvuplé Varietében várunk mindenkit. Gyertek! (Korábbi meetupok anyagaiból itt lehet szemezgetni.)

Jelátviteli fehérjék közötti interakciók vizsgálata – út a szelektív gátlószerek tervezéséhez

Glatz Gábor – ELTE TTK – Biokémia Tanszék

A sejten belüli jelátviteli folyamatok egyik legmeghatározóbb enzimei a protein kinázok. Csekély számuk ellenére számtalan biológiai folyamatban vesznek részt (sejtosztódás, stresszválasz, apoptózis, stb.). Érdekességük, hogy katalitikus doménjeik szerkezete nagyon hasonló, így az eddigi ATP-kötő zsebekbe tervezett gátlószerek nem voltak szelektívek. De a protein kinázok között létrejövő interakciók specificitását azonban más szerkezeti elemek és régiók nagyban befolyásolják, és ezek tanulmányozásával már képesek lehetünk szelektív gyógyszeranyagok kifejlesztésére.

Egy kattintás ide a folytatáshoz….

A kiterjesztett fenotípus

A közelmúltban az egerek Toxoplasma fertőzésének apropóján már belevágtunk a gazdaszervezetet zombisító paraziták témakörébe, és egy ma megjelent rövidke cikk ugyanebbe a témakörbe szállít egy remek példát.

Ezúttal a szenvedő alany az európai gyapjaslepke, és a “parazita” az állatot megfertőző baculvirus. A fertőzés hatására a lepke lárvái, ahelyett, hogy napközben a madarak szeme elől rejtve a földön heverő levelek alatt keresnének menedéket, kimásznak egy magas helyre. Ott aztán elpusztulnak (gyakorlatilag szétesnek) és milliónyi új vírust bocsátanak ki a környezetbe, amelyek aztán lehullva a földre új állatokat fertőzhetnek meg.

A viselkedés kulcsa, úgy tűnik, egy egt nevű gén, amely a vedlési hormont, az ecdyzont módosító (így működésképtelenné tevő) enzimet kódol. Az emelkedett ecdyzon szint hatására az állat általában egy csendes zugot keres, ahol a vedlést megejtheti, ha azonban a hormon szintje nem ér el egy kritikus értéket, a lárva a fán marad, hogy táplálkozhasson.

A kísérlet során műanyag üvegekbe helyezték a lárvákat és figyelték, hogy a normális (A21 vagy 122b) ill. módosított vírusok hatására milyen magasra másznak. Ha a vírus genomból kivették az EGT-t kódoló szakaszt (EGT-) és valami mást tettek a helyére az állatok szignifikánsan kevesebbet másztak, mint egyébként. Ha pedig visszatették az eredeti gént (ResEGT), a viselkedés visszaállt. Lényeges leszögezni, hogy az egt gén jelenlététől függetlenül a vírusok továbbra is fertőzőképesek maradtak, EGT nem kell a vírus fertőzőképességéhez és replikációjához.

Vagyis egy olyan gént leltek, ami nem hordozójában, a vírusban fejti ki a hatását, hanem annak gazdájában, a lepkében. Így a jelenség jó példája lesz a dawkinsi “kiterjesztett fenotípus” fogalmának.


Hoover K, Grove, M, Gardner M, Hughes DP, McNeil J, Slavicek J (2011) A Gene for an Extended Phenotype Science 333:1401.

Neandervölgyi örökségünk – immungének

A szerelem nem mindig ismer (és tisztel) fajhatárokat, főleg, ha közeli rokon fajokról van szó.

Nemrég láthattuk, hogy a háziegér és egy közeli rokona közti eseti párosodások miként segíthettek abban, hogy a rágcsáló-irtók elleni rezisztenica génje megjelenjen a nyugat-európai egérpopulációkban és akkor már utaltam azokra, az akkor még csak hírek szintjén létező híradásokra, hogy valami hasonló játszódhatott le a modern emberek immunrendszere esetében is, neandervölgyi rokonjaink besegítésével.

A két Homo faj közti etye-petye ötlete nem újkeletű, de az új adatok egyre többet elárulnak, hogy pontosan milyen genetikai örökségünk maradt Európa neandervölgyi őslakóitól. A múlt héten aztán fel került a Science honlapjára is a szóbanforgó cikk, így már többet tudhatunk a részletekről.

Egy kattintás ide a folytatáshoz….

A szex és az evolúció

Réges-régen hallgattam az egyetemen egy “Szexualitás evolúciós teóriái” című tárgyat, ami nagyon tetszett, kifejezetten érthetően foglalta össze Szabó Krisztián, mit gondolunk a nemiség kérdéseiről, hogyan kapcsolódik mindez az evolúcióhoz, illetve az ivaros szaporodás egyes jellegzetességei hogyan magyarázhatóak az evolúció elméletével. A tárgy jegyzete az interneten bárki számára hozzáférhető, érdekes, tanulságos olvasmány, mindenkinek csak ajánlani tudom.

Nem értik 12. – Tasi István vs. Stanley L. Miller

Ígérem egy darabig hanyagolni fogom a Miller-Urey kísérletet, már gondolom mindenkinek a könyökén jön ki, de ha már végignéztük a vallásos keresztények és muszlimok ellenvetéseit, mindenképpen szükséges megnézni, mit is mondanak szigorúan tudományos alapon, minden vallástól függetlenül az értelmes tervezés hívei. Nem lesz túl hosszú, mert az érvek nagy részét már tárgyaltuk. A Miller-Urey kísérlettel Tasi István is foglalkozott a könyvében, ez a fejezet a világhálón is megtalálható, ezt vesézném ki. A csak számmal jelölt közlemények részletesebb ismertetése megtalálható a korábbi cikkek egyikében. Érdemes ezekkel kezdeni az olvasást.

Egy kattintás ide a folytatáshoz….

Végzetes vonzalom

Bár elsősorban a B-kategóriás zombifilm forgatókönyvírók kedvelt témája, a viselkedést megváltoztató paraziták nagyon is létező részei a körülöttünk levő világnak.

Néha egészen extrémen látványos formájával találkozhatunk tevékenységüknek (lásd a “zombi” csótányok és hangyák eseteit), ám gyakran csak közelebbi megfigyelés deríti fel, hogy milyen alattomos változásokat eszközöltek (köztes)gazdáik mindennapjaiban.

A rágcsálók Toxoplasma fertőzésének mellékhatásairól már írtam korábban, de röviden összefoglalva arról van szó, hogy a fertőzött egerek nem félnek tovább a macskaszagtól. Ez azért nem elhanyagolandó dolog, mert így könnyebben válnak prédává, márpedig az agyukban rejlő Toxoplasma ciszták számára az igazi cél a macskák gyomra, ahol szexuális szaporodásuk lezajlik.

Egy frissen megjelent tanulmány szerint a helyzet még ennél is kacifántosabb, hiszen a fertőzött patkányok nem hogy nem kerülik a macskákat, hanem kifejezetten keresik a társaságukat.

Egy kattintás ide a folytatáshoz….