Hogyan ismeri fel immunrendszerünk a kórokozókat?

Ahhoz, hogy immunrendszerünk hatékonyan el tudja takarítani a minket megtámadó kórokozókat, először fel kell tudnia ismernie őket. E folyamat leírásáért kapta a 2011. évi orvosi Nobel-díjat megosztva Bruce A. Beutler, Jules A. Hoffmann és Ralph M. Steinman.

Az immunrendszerünknek két védővonala van a kórokozók (baktériumok, vírusok) ellen. Az első vonalat a veleszületett immunitás sejtjei, illetve molekulái alkotják. Ezek a patogénekhez köthető, általános, evolúciósan konzervált molekuláris mintázatokat ismernek fel és képesek azonnal reagálni a betolakodókra. Sok esetben azonban ez nem elég a patogének eltakarításához és a szerzett immunitás aktiválása szükséges. Ennek során olyan, a kórokozókra specifikus limfociták és ellenanyagok jönnek létre, amelyek igen nagy hatékonyságú és erősen specifikus immunválaszt eredményeznek. Ez utóbbi folyamatot ráadasul immunulógiai memória kialakulása is kíséri, aminek következtében a kórokozóval való újabb találkozás alkalmával gyorsabban és hatékonyabban tud reagálni a szervezet.

A szerzett immunitás tehát hatékonyabb és specifikusabb, mint a veleszületett immunitás, viszont kialakulásához körülbelül egy hétre van szükég, ami egy baktérális fertőzés során meglehetősen hosszú idő. Amellett, hogy a veleszületett immunitás lélegzetvételnyi előnyhoz juttatja a szervezetet, aktiválásával a kórokozó típusától függően meg is szabja a szerzett immunválasz irányát, típusát, mértékét, ami így az adott kórokozóra szabott lesz.

A veleszületett immunitás felismerési folyamatában kulcsfontosságú szerepet játszanak a dendritikus sejtek (1 ábra). Ezt a sejttípust Ralph Steinman írta le még a 1970-es években (1). A dendritikus sejtek az immunrendszer őrszemei, a szövetekben ülve ők találkoznak először a kórokozókkal. Patogének (vírusok, baktériumok, gombák) hatására aktiválódnak, a nyirokcsomókba vándorolnak, ahol hatékonyan beindítják a szerzett immunválaszt, ami ellenanyagok és specifikus limfociták (T és B sejtek) termelődése útján a kórokozó eltávolításához vezet.

A 90-es években Jules Hoffman csoportjában gyümölcslegyek vizsgálata során azt találták, hogy azon egyedek, amelyekben a Toll nevü gén nem funkcionált, nem voltak képesek a gombás fertőzések legyőzésére (2 ábra). Ezáltal egyértelmüvé vált, hogy a Toll gén termékének fontos szerepe van a gombás fertőzések elleni védekezésben (2).

Ebben az időben már ismert volt, hogy bakteriumokból származó termékek aktiválják az immunrendszert. Az egyik ilyen termék a lipopoliszacharid (LPS), ami Gram negatív baktériumok falának összetevője. Többen próbálták azonosítani az LPS receptort, amit vegül mutáns egerek vizsgálata útján Bruce Buitler talált meg. Kiderült, hogy a molekula a Toll gén homológja, amit a hasonlóság miatt Toll-like receptornak (TLR) nevezett el (3). Ezután a felfedezés után a terület robbanásszerü fejlődésnek indult. Azóta számos Toll-like receptort írtak le, amelyek kórokozókon található mintázatok specifikus felimerésére képesek.

Mostanra elfogadottá vált az a nézet, miszerint a patogéneket ún. mintázat-felismerő receptorok észlelik, amelyek nem egyedi patogénekre, hanem nagyobb patogén csoportokra (baktériumok, vírusok, gombák) specifikusak. A TLR4 az LPS-t ismeri fel, a TLR3 egyes vírusokból származó dupla szálú RNS hatására aktiválódik, a TLR5 bakteriális flagellint köt, a TLR7 pedig bacikból származó DNS-t (CpG oligodeoxinukleotid) és így tovább. A gombák sejtfalában lévő cukrokat pedig ismét más mintázat felismerő molekulák, a C-type lectin receptorok észlelik.

A mintázat felismerő receptorok közül több a citoplazmában található, ahol nemcsak intracelluláris fertőzésre, de sejten belüli stresszre, illetve megváltozott saját struktúrákra is reagálnak.

A dendritikus sejteken a különboző kórokozók által előidézett mintázat felismerő receptorok aktiválódása megszabja a kialakuló immunválasz irányát, aminek következtében a megfelelő „fegyvernemek” (antitestek, T sejtek) kerülnek bevetésre. Ha úgy tetszik, a dendritikus sejtek az immunrendszer karmestereinek is tekinthetők. A felismerés sejtes komponensei tehát a dendritikus sejtek, a molekuláris komponsensei pedig a mintázat felismerő receptorok.

De miért is hasznos tudni mindezt? Ezeknek az ismereteknek a tudatában például hatékonyabb vakcinációs módszerek fejleszthetőek ki. Jelenleg ez elölt vagy legyengített kórokozóval történik, ami magán hordozza az immunrendszert aktiváló molekuláris mintázatokat, így tehát a TLR ligandokat is. Ha pontosan ismernénk az aktiváció mechanizmusát, akkor elegendő lenne a legszükségesebb mintázatokat bejuttatni a szervezetbe a vakcináció során, mert már az kiváltaná azt az immunválaszt, ami hatékony védelem kialakulásához vezetne. A jelenlegi kutatások tehát arra irányulnak, hogyan lehetne egy kórokozóból származó fehérjével és egy mesterséges Toll-like receptorokat aktiváló adjuvánssal együtt hatékony vakcinációt előidézni.

Az immunológusok egyik régi álma egy rák ellenes vakcina létrehozása. A dendritikus sejtek felfedezése után sok csoport próbálkozott dendritikus sejteket a vérből kinyerve, rákos sejtekből származó fehérjékkel feltölteni és vissza-injektálni a paciensekbe (3 ábra). Azt remélték, hogy így egy rák ellenes immunválasz fejlődik majd ki. Sajnos ezek a kezdeti próbálkozások kiábrándító eredményeket hoztak. Azóta kiderült ugyanis, hogy a dendritikus sejtek egy meglehetősen heterogén sejtcsoport, aminek számtalan alcsoportja létezik, és nem mindegyik képes egyformán hatékony immunválaszt előidézni. Egyes típusok például kimondottan immunológiai toleranciát váltanak ki. Sokkal jobban meg kell tehát ismernünk a dendritikus sejtek müködését, mielőtt saját hasznunkra akarnánk fordítani őket.

2010-ben fogadták el amerikában a prosztatarák kezelésére a Provenge-t, ami az első dendritikus sejten alapuló terápia. A kezelés során a páciens saját dendritikus sejtjeit töltik fel egy prosztata-specifikus fehérjével, majd visszainjektálva azokat rák-ellenes immunválaszt indukálnak. Egy kúra 93000 dollárba kerül és pusztán pár hónappal hosszabbítja meg a paciensek életét, emiatt nem valószínü, hogy a kezelés széles körben elérhető lesz, de bizonyítéknak megfelelő. Más ráktípusok ellen is folyik hasonló módszer kifejlesztése. Magán Steinman-on is, – aki hasnyálmirigyrákban hunyt el tragikus módon csupán három nappal a díj kihirdetése előtt – kipróbáltak egy kísérleti fázisban lévő dendritikus sejt-alapú terápiát.

A dendritikus sejtek tehát igen hatékony immunválaszt képesek indukálni. Amikor viszont ezen sejtek szabályozása károsul, az kóros immun-aktivációs állapothoz, krónikus gyulladáshoz, ún. autoimmun szindromához vezethet. Dendritikus sejtek kóros müködését igazolták például a szisztémás lupus erythematosus nevü autoimmun betegségben is. Állatkísérletekben bizonyították, hogy az immunrendszert befolyásolni lehet (immunmoduláció) a dendritikus sejtek funkciójának megváltoztatásával.

Az elmúlt évtizedekben ugyan rengeteget tudtunk meg az immunrendszer aktiválódásáról, de még sok a fehér folt. Minél jobban megismerjük a patogének felismerésének mechanizmusait és a dendritikus sejtek müködését, annál közelebb kerülünk hatékonyabb és biztonságosabb vakcinációs és immunterápiás lehetőségekhez.

Steinman, R.M. Cohn, Z.A. J.Exp.Med. 137,1142-1162 (1973)

Lemaitre, B. et al. Cell 86, 973-983 (1996)

Poltorak, A. et al. Science 282, 2085-2088 (1998)