Ahogy azt még a blog hajnalán írtam egyszer, a világ legősibb sejtvonala nem valamilyen sztárlabor inkubátorainak mélyén tenyészik Petri-csészékben, hanem hús-vér kutyák segítségével maradt fent, több ezer éven át.
A tumorimmunológia fejlődésének köszönhetően az elmúlt pár év valódi áttörést hozott a rákkutatásban ami az elkövetkező időszakban nagy valószínűséggel alapvetően megváltoztatja a jelenlegi kezelési eljárásokat. Az új gyógyszerek közös neve immunmoduláló antitestek vagy immune checkpoint inhibitor-ok.
Az eredmények jelentőségét jelzi, hogy a Science magazin a 2013-as év tudományos áttörésének nevezte az elért eredményeket, a szakterület atyjának tekintett James P. Allison pedig a napokban kapta meg a rangos Lasker DeBakey Clinical Research Award-ot. A sikerek azonban nem jöttek könnyen, a tumorimmunológia több évtizednyi sikertelenség után jutott el a klinikai eredmények fázisába. Ebben a cikkben a különböző tumorellenes immunterápiás eljárásokrol lesz szó, különös tekintettel a fent is említett és legígéretesebbnek tartott ún. checkpoint inhibitor antitestekre.
Van amikor a puszta empirikus megfigyelések szakszerű értékelése többet mond bármilyen jól megtervezett kísérleteknél. A rákkutatás történetében ilyen volt hat évtizeddel ezelőtt, amikor Nordling, majd Armitage és Doll először leírták, hogy a rákos megbetegedések gyakorisága, valamint az életkor között exponenciális összefüggés van. Ebből a megfigyelésből (is) szűrte le aztán a tudományos élet, hogy a rákos megbetegedéseket a testi sejtekben felhalmozódó, úgynevezett szomatikus mutációk okozzák, amelyek révén egy valamikor volt normális sejt utódjai kontrollálhatatlanul osztódó agresszív sejttömeggé válnak, és fokozatosan működésképtelenné teszik a gazdaszervezetet. Hogy pontosan mi az oka ennek a mutáció-dömpingnek, hogy azt külső, vagy belső faktorok okozzák, azóta is intenzív kutatás tárgyát képviseli.
Ezernyi különböző módon próbálták már gyógyítani az egyes daganatos megbetegedéseket, a legfurcsább ötleteket is kipróbálták már, hátha működnek. W. B. Coley már 1910 -ben felvetette, hogy a szilárd daganatok belseje oxigénhiányos, anaerob környezet, így meg lehetne próbálni obligát anaerob, azaz kizárólag oxigén hiányában szaporodó baktériumokat juttatni oda, amelyek elszaporodva elpusztítanák a daganatsejteket, ám az oxigénnel jól ellátott egészséges szöveteket nem bántanák. Sajnos az utóbbi száz évben nem vezettek eredményre ezek a próbálkozások, így ez a kezelés sokáig megmaradt őrült ötletnek.
Ha rákos daganatok, azaz rosszindulatú tumorok kerülnek szóba, akkor hajlamosak vagyunk szinte kizárólag csak olyan sejtvonalakra gondolni, amelyek adott szervezeten belül ilyen-olyan módon összeszednek bizonyos mutációkat, amelyek aztán lehetővé teszik, hogy gátlás nélkül osztódjanak, kapillárisokat édesgessenek magukhoz (hogy így tápanyagokhoz jussanak) és ide-oda vándoroljanak a véráramba, más szövetekben áttéteket hozva létre. Az általános képbe azonban nem tartozik bele, hogy a dagantos sejteket, mint egy ragályos betegség ágenseit lássuk, amelyek parazitaként más egyedekre is képesek átterjedni. Pedig léteznek ilyen rákos megbetegedések (ha nem is túl sok), egyik pl. az ebekben Sticker szarkómaként ismert kór.
A betegség viszonylag régóta ismert, ám eddig inkább csak indirekt bizonyítékok támasztották alá ragályos jellegét. Úgy tűnt, hogy a kutyák párzás közben, vagy mindössze a betegség során létrejövő daganatok nyalogatásával képesek terjeszteni a kórt. A friss Cell egyik cikke azonban elég kemény bizonyítékot szolgáltat arra, hogy egyértelműen ragályos betegségről van szó.
A kutatók a világ legkülönbözőbb pontjairól származó Sticker szarkómás kutyák tumorjainak genetikai állományát hasonlították a kutyák genetikai állományához, illetve egymáshoz. Mint kiderült, a tumoroknak nem sok közük volt gazdáikhoz, annál több viszont egymáshoz. Minden vizsgálat azt hozta ki, hogy a világ legkülönbözőbb pontjairól származó ebek tumorjai egy közös őstől származnak, és ez az ősi sejt valamikor 250-2500 éve (vagyis lényegesen később mint a kutyaszelídítés kezdete) jelent meg. A tüzetesebb vizsgálatok szerint az első “gazda” feltehetőleg egy farkas lehetett, vagy valamelyik, a farkassal közeli rokonságban álló ázsiai kutyafaj egyik egyede, és ennek a harapása nyomán indult világkörüli útjára a sejtvonal (azaz lényegesen öregebb mint a legöregebb laboratóriumi “rokona”).
Felmerül persze, hogy fertőzéskor az új gazdaszervezet miért nem ismeri fel és pusztítja el az idegen sejtet? Azért, mert a sejt egy olyan trükköt vet be, amely révén az immunrendszer felismerési mechanizmusai becsapódnak. Ugyanis ezek a mechanizmusok azon alapulnak, hogy a szervezet sejtjei a felszínükön folyamatosan bemutatják a bennük levő fehérjék apró darabjait egy speciális receptor (MHC I) segítségével. Az immunsejtek képesek a saját fehérjedarabokat az idegentől megkülönböztetni és csak azokat a sejteket pusztítják el, amelyek idegen fehérjét prezentálnak a felszínükön. Azonban ha fertőzött sejt egyszerűen nem pakol a membránjába MHC I-et akkor értelemszerűen a szervezet nem tudhatja, hogy mi folyik benne. A Sticker szarkóma sejtjei éppen ezt a trükköt alkalmazzák.
Ami érdekessé teszi a dolgot az az, hogy ez a trükk más dagantos sejtekre is jellemző, így aztán lassan talán az a fogasabb kérdés, hogy-hogy (szerencsére) csak ilyen kevés ragályos rákos sejtvonal ismert…
(Akit érdekel, Carl Zimmer blogjában bővebben olvashat a témáról.)
Murgia, C, Pritchard, JK, Kim, SY, Fassati, A, Weiss RA (2006) Clonal Origin and Evolution of a Transmissible Cancer. Cell 126: 477-487.