Az egyepetéjű ikereket leszámítva gyakorlatilag lehetetlen két teljesen egyforma genetikai állományú embert találni a bolygón. Ez a fajta variancia egészen természetes mindennapjaink számára. Vannak egészen praktikus oldalai, hiszen lehetővé teszi, hogy könnyen megkülönböztessük ismerőseinket, de nagyobb léptékben sem haszontalan: a kívülről gyakran nem is érzékelhető különbözőségek tették lehetővé, hogy a természetes szelekció nyomán a fajunk egyre jobban alkalmazkodjon a környezetéhez, egyre jobban kihasználva annak erőforrásait. (Tartott mindez egészen addig, amíg nem fordult a kocka és nem kezdtük a környezetet vadul saját igényeinkhez alakítani, de ez egy más tészta.)

A varianciát a DNS állományunkban rejlő apró és kevésbé apró különbségek okozzák. Ezek egy része már korábban is ismert volt: vannak a szekvencia szinten létező polimorfizmusok (ahol a genom adott pontján egy-egy nukleotida különbözhet) – ezeket deríti fel a HapMap project -, a genom bizonyos részein levő di- és trinukleotida ismétlődések számának különbözősége (ez az oka számos komoly megbetegedésnek pl. Huntington-kór, vagy spinocerebelláris ataxia), vagy a durva kromoszóma átrendeződések, amelyek általában szintén patológikus következményekkel járnak (pl. Down kór, egyes leukémia fajták).

Most azonban egy újabb kategóriával gazdagodott a varianciák eddig sem szegényes tárháza. Ezek az ún. másolatszám variációk (copy number variation – CNV), olyan pár ezertől egy millió bázipár hosszúságig terjedő DNS szakaszok, amelyek a kromoszómák adott pontján változó számban vannak jelen (vagy éppen hiányoznak, attól függően, hogy az adott szakasz duplikáción vagy deléción ment keresztül). Ha egészen pontos akarok lenni, a CNV-k jelenlétét már korábban is felismerték, de igazából csak a legutóbbi időben kezdtük komolyan értékelni őket a természetes variancia kialakításában.

Az emberi genomban 1,447 változó számú CNV-t tartalmazó régiót fedeztek fel, amelyek a genom majd 12%-át fedik le. Ez pedig pont elég ahhoz, hogy az emberek közötti, eddig 99,9%-osnak tartott hasonlóságot ~99,5%-ra "fokozzuk le". Lehet, hogy nem tűnik soknak, de lényeges eltérés.

Bár a legtöbb CNV a gének fehérjekódoló részén-, ill. a szabályozásukban fontos ultrakonzervált szekvenciákon kívül helyezkedik el, akad jópár, amelyik nem rest az említett fontos funkciójú helyeket érinteni. Az ilyen eseteknek márpedig értelemszerűen súlyos következményei lehetnek, hiszen gyakran működésképtelen gén allélokat hoznak létre. Így, ha mindkét szülő egy hasonló diszfunkcionális allélt hordoz az egyik kromoszómáján, nem elhanyagolható esélye lesz annak, hogy valamelyik utódjukba a génnek csak hibás formái kerülnek. Ez pedig, ha éppen nem is halálos kimenetelű, de gyakran növeli az esélyét bizonyos megbetegedéseknek. Ilyen pl. a skizofrénia (egy, a DISC1 gént érintő CNV esetében) vagy a szklerózis (az LPA apolipoprotein A gén esetében).

Ezért fontos a CNV-k megfelelő feltérképezése, amely lehetőséget ad mind a pontosabb diagnosztikára, mind arra, hogy felmérhessük, egyes populációk mely betegségekre fogékonyabbak.   

Redon, R, Ishikawa, S, Fitch, KR, Feuk, L, Perry, GH et al. (2006) Global variation in copy number in the human genome. Nature 444: 444-454.

Bocsánat, azért késik az előző post befejezése, mert az új blogmotor szerkesztő felülete huncutkodik. Amint kikalapálta a gépház a hibát, lesz folytatás. Hiba kikalapálva, bejegyzés befejezve.

A genomban kódolt információ építési tervrajzokhoz hasonlítgatása mára
már kicsit közhelyessé vált, persze nem véletlenül, hiszen egy olyan
kézzelfogható, bár egyszerűsített analógiát biztosít, amit a laikusok
is könnyen megérthetnek. Így érthető, hogy mindenki, aki ilyenüolyan
módon próbál ismeretterjeszteni, ha kell, ha nem ezt használja, pedig,
mint minden egyszerűsített analógiának ennek is van néhány hibája.
(Tegyük hozzá, hogy egyik sem olyan mértékű, ami miatt sutba kellene
vágni az egész hasonlatot.)

Az egyik ilyen hiba az, hogy nem veszi figyelembe, hogy a genom
nemcsak a "ház" összerakását kódolja, hanem az "építőanyagok"
elkészítését is. Egy fejlődő szervezet esetében ilyenek a fehérjék,
cukrok, lipidek, azaz azok a makromolekulák, amelyek nélkül nincs sejt.
Az ezeknek megfelelő DNS szakaszok ugyanakkor a genom csak egészen kis
részét teszik ki (1.5-2%), a nagyobb részben van ezeknek az építő
elemeknek a felhasználási utasítása elrejtve. (Nem tudjuk, hogy a
fennmaradó 98%-ból pontosan mennyi tölt be ilyen funkciót, bár az ad
némi támpontot, hogy a teljes humán genom ~5%-a van szigorú szelekció
alatt, vagyis a benne rejlő információ nem változtatható szabadon
komolyabb következmények nélkül.)

És ez az ami az a szakasz, ami az evolúció szempontjából igazán
izgalmas. Hiszen az "építőkockák" csak módjával változtak az évmilliók
alatt (már egy egyszerű kis csalánozóban is képviselteti magát az
összes fehérje osztály), de felhasználásuk egy harcedezett LEGO
bajnokot is szájtátásra késztet.

Egy kattintás ide a folytatáshoz…. →

Szerenték mindenkit kiábrándítani, aki esetleg komolyan vette az elmúlt napok bulvár szenzációját, a kutya kölyköket ellő cicusról. Természetesen a kiskutyák, mint azt a kromoszóma tesztek is bizonyítják, 100%-ban ebek (nem is volt ez szerintem kétséges egy pillanatig sem).

Az ecetmuslica azért válhatott a fejlődésgenetikusok (egyik) kedvenc állatává, mert kis helyen elférő, viszonylag könnyen tenyészthető és gyorsan fejlődő faj. Mindenezen előnyei mellett azonban van még egy, amit anno nem is vettek figyelembe, de ma, amint egyre többen kezdenek a fejlődésbiológia evolúciós vonzataival foglalkozni, egyre evidensebbé válik: hogy több ezer egymástól csak kis mértékben különböző muslica (Drosophila) faj ismert világszerte. Ez pedig lehetővé teszi, hogy a jól bejáratott ecetmuslicát "állatorvosi lóként" használva azt tanulmányozzuk, hogy miként jönnek létre apró változások az állatvilágban egyes gének szabályozórégióinak megváltozásával. Egy hasonló példát már említettem a Drosophilák pigmentációja kapcsán, de most egy előkerült egy újabb (és nincs sok kétségem, hogy lesz majd még bőven).

Testszínezet helyett, most testékekről lesz szó, pontosabban a muslicák torán elhelyezkedő érzékelő sörték számáról. Ma ezekből a legtöbb fajban (így az ecetmuslicában és egy távoli rokonában a D. virilis-ben is) két pár található, de akad néhány különc is (pl. D. quadrilineata), amelyeknél plusz két pár is akad, egy kicsit előrébb, mint a "szokásos" kettő.

A klasszikus mutagenezis vizsgálatok már tisztázták, hogy a sörték fejlődéséért a scute gén a felelős, sőt az is pontosan ismert, hogy a gén szabályozórégiójának melyik része (enhancere) irányítja ezt a folyamatot. (Ez az amiért minden más modell szervezeten dolgozó emberke – pl. jómagam – irigy a Drosis kollegákra, mert aprólékos genetikai információk és mutánsok tömkelege áll rendelkezésükre.) Ez az ún. "dorsocentral enhancer" (DCE), amelynek hiánya a sörték eltünéséhez vezet. Most a szóbanforgó cikk szerzői egyszerűen azt nézték meg, hogy a D. quadrilineata azonos enhancere felelős-e a sörteszám különbségéért. Tömören igen: ha egy ecetmuslicában a.k.a D. melanogaster-ben a scute gén egy minimálverzióját (fehérje kódoló részét) expresszálták a melanogaster (Dm-DCE-sc), virilis (Dv-DCE-sc), vagy quadrilineata (Dq-DCE-sc) promoter vezérlésével, akkor előbbi esetekben maradt a két pár sörte, utóbbi esetben azonban négy jelent meg.

Mi lehet az oka ennek a különbségnek? A legkézenfekvőbb válasz, az, hogy a D. quadrilineata-ban levő DCE képes a scute gént olyan régiókban is aktiválni, ahol a másik lét DCE képetelen lenne erre. Ennek a teszteléséhez egy olyan D. melanogaster mutánst használtak, amelyből hiányzik a DCE (ac^mtg/Y). Az említett minimálgéneket bejuttatva jól láthatóvá vált, hogy valóban ez a helyzet és a Dq-DCE-sc sokkal elnyúltabb területen indukálja a scute expresszióját, mint a másik két DCE.   

Ismét oda érünk vissza hát, hogy egy gén szabályozórégiójának apró változása révén létrejöhetett egy karakterisztikus új fenotípus.

Marcellini S, Simpson P (2006) Two or four bristles: Functional evolution of an enhancer of scute in Drosophilidae. PLoS Biol 4(12): e386. DOI: 10.1371/journal.pbio.0040386

A tengeri sünök kétségtelen, hogy messze nem a legfontosabb és legnépszerűbb állatok (tengerparton ejtőzők szimpátiaindexén valahol egy homokba fúródott üvegcserép és egy különösen éles kődarab között helyezkednek el), de megvan a maguk helye mind a tengerek ökoszisztémáiban, mind a laboratóriumok asztalain. Előbbiekben algával táplákozó primer konzumensek, amelyeket a tápláléklánc felsőbb szintjeinek képviselői fogyasztanak (szicíliai ismerőseim esküsznek a tengeri sün pastára), utóbbiakon pedig fontos fejlődésbiológiai modell-szervezetek.

Bár első pillantásra úgy tűnhet, hogy több közünk van egy ecetmuslicához, mint egy agresszív tüskékkel ékesített gömbhöz (előbbieknek legalább van feje, lába, eleje, hátulja, jobb és baloldala), de a látszat néha csal. Mind a genetikai anyagunk, mind korai embrionális fejlődésünk egyértelműen arról árulkodik, hogy közelebbi rokonaink tüskésbőrűek (Echinodermata), mint a rovarok, férgek vagy éppen a puhatestűek. Ugyanis mind mi gerincesek, mind közel(ebb)i rokonaink az fél-, elő- és fejgerinchúrosok egy nagy fejlődéstani csoportba tartozunk a tengeri sünökkel és csillagokkal: az Újszájúak (Deuterostomia) közé. (A csoport onnan kapta a nevét, hogy az embrionális fejlődés kezdeti szakaszában kialakuló ősbélüreg (archenteron) eredeti nyílása végbélnyílássá alakul, és a test másik oldalán alakul ki a szájnyílás.) Ez persze azt is jelenti egyben, hogy a külső körkörös szimmetria ellenére, a különleges anatómiájú kis tengeri sünök alapvetően kétoldali szimmetriájúak. Ez utóbbi még evidens a lárvákban és csak később vesztik el.

Különösen alattomos pontja a HIV részecskék működésének, hogy éppen azokat a sejteket támadják meg, amelyek arra lennének hivatottak, hogy a fertőzött sejtektől megszabadítsák a szervezetünket.

A CD4+ fehérvérsejtekben szaporodó vírus hosszú távon aztán az említett sejtek pusztulását okozza, ami kiszolgáltatottá teszi a szervezetet más (normális körülmények között nem veszélyes) fertőzéseknek.

Különleges hatásmechanizmusa és felszíni fehérjéinek változékonysága miatt mindeddig nem sikerült komolyan fogást találni a víruson (a legtöbb AIDS gyógyszer csak a tüneteket tudja enyhíteni, egyik sem képes a valódi gyógyításra), pedig minden évben felröppen a hír, hogy talán most.

Az aktuális reménysugár egy egészen eredeti ötletből származik: a betegekből (fertőzött) CD4+ sejteket izoláltak, majd ezekbe bejuttattak egy olyan módosított vírust, amely a HIV fehréje borítékát kódoló gént tartalmazta … csak éppen megfordítva (ún. anti-sense gén). Az erről átíródó RNS ezért komplementere lesz a valódi vírus RNS-ének, amellyel éppen ezért szépen össze tudnak fonódni egy kettős szálú RNS-t alkotva. Utóbbit azonban a sejtek RNS-interferencia gépezete képes lebontani, így aztán a vírus sem tud terjedni.

Az így módosított sejteket a kutatók aztán visszajuttatták a vizsgálati alanyokba (ezek egyébként olyan betegek voltak, akiken más kezelés nem segített), ahol szabadon osztódhattak, és figyelték mi történik. Elsősorban arra voltak kíváncsiak, hogy lesznek-e a kezelésnek (negatív) mellékhatásai (az eljárás tesztelése még kezdeti fázisban van, ilyenkor ezt kell vizsgálják). Nos ilyenek nem jelentkeztek eddig, ellenben nagyon pozitív változás, hogy a betegekben megtorpant a vírus terjedése, sőt egyikükben a vírusszám gyorsan csökkeni kezdett. Ez utóbbi igazából kicsit váratlan is volt, nincs biztos válasz, hogy miért. Elképzelhető, hogy olyan vírus részecskék keletkeztek, amelyek a módosított vírus genetikai anyagát a normál HIV felszíni fehérjéivel keverték és így képesek voltak az anti-sense boríték-gént más fehérvérsejtekbe is eljuttatni, mintegy immunizálva a szervezetet.

Szóval ígéretesnek tűnik a dolog, az egyetlen ami miatt mégsem veszélytelen az eljárás, hogy nem tudható, mi történik amikor a mutáns vírust bejuttatják a sejtbe és az integrálódik a genetikai anyagba. Ha rossz helyre kerül (aminek van egy egészen kicsi, de azért nem figyelmen kívül hagyható esélye), akár leukémiát is okozhat.

A kép a Wikipédiáról származik.

Levine, BL, Humeau, LM, Boyer, J, MacGregor, RR, et al. (2006) Gene transfer in humans using a conditionally replicating lentiviral vector. PNAS doi: 10.1073/pnas.0608138103

A külvilágból beérkező információink 70%-át a szemünkön keresztül szerezzük, nem véletlenül tartjuk sokra látórendszerünket. De sajnos, ami elromolhat, az el is romlik, így számos olyan betegség ismert (az esetleges baleseti sérüléseket nem is említve), amely pont ezt a finom érzékszervünket teszi gallyra.

Ezen betegségek egyik nagy csoportja, a fény érzékelésért elsődlegesen felelős ún. fotoreceptor sejteket (emlékezzünk csak: csapok és pálcikák) érinti, és a tudomány jelen állása szerint ez (sajnos) lassan, de biztosan a beteg megvakulásához vezet. A tudomány állása azonban változni látszik, ui. úgy tűnik, hogy sejtbeültetéssel sikeresen lehet kezelni a betegség egérmodelljeit.

Az ezt bemutató Nature cikk, azért is tanulságos, mert nagyon jól nyomon követhető a kutatás logikája is. Először olyan újszülött (P1) kisegerek retinájából vettek kis sejteket (az egerek retinájában a pálcikasejtek fejlődésének utolsó szakasza ekkor zajlik), amelyek egy zöld fluoreszcens fehérjét expresszálnak sejtjeikben (így követni lehet, hogy mely sejtek származnak a donorból) és ezeket a transzgént nem hordozó P1 társaik szemébe ültették. A sejtek szépen integrálódtak az új gazda retinájába, a várakozásnak megfelelően főleg pálcika sejteket hozva létre, de néha akadt egy-két csapsejt is (csak emlékeztetőül: utóbbiaknak a nappali színlátásban van fontos szerepe, míg előbbieknek a szürkületi és esti félhomályban való tájékozódásban).

Mivel a P1-es stádiumban az egerek szemében sokfajta sejttípus előfordul őssejtektől kezdve, kifejlett fotoreceptorokig, azt próbálták meghatározni a következő lépésben, hogy pontosan melyik sejtek integrálódnak sikeresen. A várakozás, talán mondanom sem kell, az volt hogy multipotens őssejtek lesznek a hunyók, de meglepetésre éppen hogy a már elkötelezett, de még nem teljesen kifejlődött fotoreceptorok bizonyultak a legjobb átültetési alanyoknak.

Következő lépésben, a kisegerek retina sejtjeit előbb egészséges- , majd retina degenerációban szenvedő felnőtt egerekbe ültették. Mindkét esetben a sejtek szépen integrálódtak a retinába, megfelelő szinaptikus kapcsolatokat hoztak létre a szomszédos sejtekkel, és minden jel szerint jól végezték a feladatukat. Míg beteg egerek kontroll, azaz kezeletlen szemében kis fényerősségen egyáltalán nem lehet megfigyelni a pupilla összehúzódását, addig az átültetéssel kezelt szemekben (főleg ha nagyszámú sejt integrálódott) a pupilla-reflex sikeresen kiváltható volt így is. (Azaz a sejtekrendeltetésszerűen továbbították a beérkező információt.)

Az eljárás orvosi vonatkozásait talán fölösleges is ecsetelnem, de erre még valószínűleg várni kell egy kicsit. Előbb ugyanis azt kell megfejteni, miképpen lehet sejttenyészetekben előállítani a transzplantációra alkalmas stádiumú fotoreceptorokat. Mert a kisegerekből való sejtizolálás humán megfelelőjét nem nevezém járható útnak.

MacLaren, RE, Pearson, RA, MacNeill, A, Douglas, RH, Salt, TE, Akimoto, M, Swaroop, A, Sowden, JC, Ali, RR (2006) Retinal repair by transplantation of photoreceptor precursors. Nature 444: 203-207.

A hal-négylábú átmenetet dokumentáló fosszíliák szempontjából egész biztosan emlékezetes év lesz a 2006-os. Áprilisban került rivaldafénybe az utóbbi idők egyik legfontosabb ilyen lelete, a Tiktaalik, most pedig a Nature -ben egy ausztrál "átmeneti fosszíliáról" jelent meg egy rövidke cikk.

A Gogonasus andrewsae maradványai 2005-ben kerültek elő egy ny-ausztráliai lelőhely devon kori rétegéből. Az egyik érdekes tulajdonsága ennek a ~380 millió éves tetrapodomorph halnak, hogy a fecskendőnyílása (spirákulum) – amely itt még a vízáramoltatásra szolgál, de később a négylábúakban a közép-füllé alakul – igencsak méretes, amely annyiban mindenképpen váratlan, hogy az egyéb jellegek alapján közeli rokon Eusthenopteron-ban ugyanez a nyílás még igencsak szűk. Emiatt, illetve az alatta levő kamra különleges alakja miatt, feltételezhető, hogy a Gogonasus egy kihalt ág képviselője, amely közeli rokona, de semmiképpen sem közvetlen őse a négylábú gerinceseknek.

Ami miatt ez a rokonság egyértelmű, az az uszonyokban rejlik. Ezek elegáns átmenetet képenek az Eusthenopteron és a Tiktaalik mellső végtagjai között, bár még nem annyira robusztusak, mint utóbbiak és "csuklóból" sem lehetett őket mozgatni.

Végül az sem lebecsülendő, hogy a csontok Ausztráliából kerültek elő (az eddigi tetrapodomorph hal maradványok főleg Kanadában, Grönlandon és Skandináviában bukkantak fel), ami azt bizonyítja, hogy a négylábúak ősei sokkal szélesebb körben voltak elterjedtek, mint azt eddig gondolták (nemcsak az ősi euramerikai kontinensen, hanem Gondwanán is).

Long, AJ, Young, GC, Holland, T, Senden, TJ, Fitzgerald, EMG (2006) An exceptional Devonian fish from Australia sheds light on tetrapod origins. Nature 444: 199-202.