Meglepődve olvastam az Index cikkét, miszerint magyar kutatók “megrengették a genetika alapjait”. Gyorsan el is olvastam a cikket, hátha valami újat tanulok, de szokás szerint megint arra jutottam, hogy az újságírók tökéletesen félreértették a szóban forgó közleményt. Miről is szól akkor Tory Kálmán és munkatársainak cikke?
A szteroidoknak ellenálló nefrotikus szindróma (SRNS) egy elég kellemetlen vesebetegség, vélhetően öröklött és ha már kifejlődik, elég rosszak a beteg kilátásai. Eddig vagy húsz különböző gén alléljainak érintettségére találtak adatokat az NPHS2 gén mutációi a leggyakoribbak, az ismert esetek 12-18% -ában mutathatóak ki. Ez a gén a podocin fehérjét kódolja, a mutációkat hordozó gyerekek általában hat éves koruk előtt már tüneteket mutatnak és tíz éves koruk előtt le is áll a veséjük. Azonban ismert egy homozigóta állapotban fenotípust nem mutató allél is, a p.[Arg229Gln]. Ez az allél önmagában nem okoz SRNSt, ellenben ha egy másik NPHS2 mutáns alléllal transzheterozigóta állapotba kerül (vagyis mind az anyai, mind az apai kromoszómán egy-egy mutáns allél található, de két különböző mutáns allél), akkor a SRNS egy enyhébb fenotípusként jelenik meg, tizenhárom éves kor körül kezdődnek az első tünetek és huszonhat éves kor körül állnak le a vesék.
Ez eddig tiszta ügynek tűnik, azonban a szerzők az érintett gyerekek szüleit vizsgálták meg és 129 egészséges szülő közül meglepő módon hatot is találtak, akik a p.[Arg229Gln] allél mellett egy másik NPHS2 mutáns allélt hordoztak, ám teljesen egészségesnek bizonyultak. Ebből nyilvánvaló, hogy nem minden esetben okoz betegséget a két hibás allél megléte.
Ezek után viszonylag nagy adattömböket fésültek át és egyesével megszámolták, hogy a betegek közt hány olyat találnak, akik a p.[Arg229Gln] allél mellett valamilyen másik NPHS2 mutációt hordoznak. Ez látható az első ábrán, mint látható, az 1-6 exonok mutációi csak elvétve vezetnek vesebetegséghez a p.[Arg229Gln] alléllal szemben, ellenben a hetedik és a nyolcadik exonban több olyan mutáció is feltűnt, ami nagy gyakorisággal okozott SRNSt. Ezeket jelölték feketével a táblázatban. Meglepő módon az 1-6 exonok mutációi közül a p.[Arg138Gln]; [Arg229Gln] és a p.[Arg238Ser];[Arg229Gln] kombinációkat is azonosították egészséges szülőkben. E mellett ezek közül hatnak a részletes adatai is hozzáférhetőek, amelyek nem NPHS2 eredetű vesebetegségre utalnak, tehát ezek az allélkombinációk vélhetőleg önmagukban nem okoznak SRNSt.
Egy kísérletben sejtvonalban fejeztették ki a podocint, pirossal jelölték a vad típusú vagy a p.[Arg229Gln] fehérjét, zölddel a vízszintes tengelyen látható mutáns podocin fehérjéket, a sejtmembránt pedig kékkel. Így az a,d képen látható módon a vad típusú és a p.[Arg229Gln] mutáns podocin is a sejtmembránban található, ettől lesz a membrán fehér. A p.[Arg229Gln] és p.[Arg138Gln] fehérjék együttes kifejezetetésekor (e) csak a p.[Arg229Gln] kerül a membránba, a p.[Arg138Gln] az endoplazmás retikulumban marad. Azonban a p.[Arg229Gln] és a p.[Ala297Val] fehérjéket együtt kifejeztetve egyik sem jut ki a membránba, itt hiába található meg a sejtben az önmagában tüneteket nem okozó p.[Arg229Gln] podocin, a mellette jelenlévő mutáns fehérje zavarja a működését. Ugyanezt a jelenséget ábrázolták grafikonon a g és a h ábrákon.
Miért fontos ez? Eddig ha egy házaspár egyik tagja p.[Arg229Gln] mutációt hordozott, a másik tagja pedig valamilyen NPHS2 mutációt, a genetikai tanácsadáson úgy vették, hogy minden transzheterozigóta utódjuk beteg lesz, mint a mellékelt ábra mutatja, egyáltalán nem ez a helyzet, csak akkor okoz vesebetegséget a p.[Arg229Gln] allél, ha a másik kromoszómán a gén hetedik vagy nyolcadik exonját érintő mutáció található.
No most, hogy az Index újságírója mit értett félre, nem tudom, de ez a felfedezés egyáltalán nem érinti a genetika alapjait, mint ahogyan látható az NPHS2 allélek a jól ismert egyszerű mendeli módon öröklődnek, csak éppen a dominanciaviszonyaik kicsit szokatlanok.
“kiderült, hogy a ritka betegségek nemcsak ritka genetikai változatoknak köszönhetők, gyakori változatok is okozhatnak ilyeneket, azonban ehhez megfelelő mutáció is kell”
A “génváltozat” és a “mutáció” ez esetben ugyanaz, hiszen itt újabb mutációk nem történtek, hanem már meglévő allélok kerültek egymás mellé különböző kombinációkban az ivaros szaporodás során. Egyébként sem különbözik a génváltozat és a mutáció, mindkettő ugyanaz, egy olyan allél, ami eltér a vad típusú alléltól, mindkettő mutációk nyomán jött létre.
“két recesszív (sárga borsó) fenotípusú (leegyszerűsítve bizonyos tulajdonság megjelenése) szülőnek lehet 25 vagy 50 százalékban is domináns (zöld borsó) fenotípusú utóda (utóbbit mutatja a IV. ábra)”
Itt a fogalmakat kevei a szerző, ebben az esetben a domináns allél a vad típusú NPHS2, ehhez képest minden vizsgált allél recesszív, hiszen a vad allél mellé bármelyik kerül is, nem okoz vesebetegséget. A p.[Arg229Gln] mutáns allél viselkedik szokatlanul, önmagában nem okoz betegséget, de a betegségokozó allélek közül valamelyikhez képest domináns, van amelyikhez képest ko-domináns öröklést mutat, egy enyhébb, köztes fenotípust hoz létre velük. Ez azért nem olyan félelmetes újdonság.
“A két szülőtől örökölt variáns egymáshoz való viszonyának, a párosításnak a fontossága forradalmian megváltoztatja a mendeli öröklődés szabályait. “
Nem. Semennyire sem változtatja meg, mindkettő egyszerű mendeli módon öröklődik továbbra is. Csak éppen nem borsók szemszínének öröklődését vizsgáljuk, így nem ugyanazt a hasadási arányt látjuk, mintha a zöldborsó szemszínének öröklődését figyelnénk. Attól ez még mendeli öröklődés.
Ellenben az Indexes írásból éppen kimarad, hogy miért zseniális ez az eredmény: Az emberi genetika rákfenéje, hogy általában egyetlen génnek rengeteg allélje található meg a populációban. Nyilván ezek között találhatóak a vad típusúval egyezően működők és teljesen null allélek is. Ellenben a két véglet között is rengeteg allél helyezkedhet el, amelyek különböző súlyosságú fenotípusokat eredményeznek önmagukkal vagy más allélokkal szemben. Az emberi genetikának ez a része nagyon kevéssé ismert, pedig mint a mellékelt ábra mutatja elsődleges fontosságú például egy genetikai tanácsadónak, hogyha a férj egy p.[Arg229Gln] allélt hordoz, a feleség pedig p.[Arg138Gln] -t akkor milyen eséllyel születik beteg gyerekük? Ez alapján az elemzés alapján azt mondhatja az orvos a kuncsaftnak, hogy ebben az esetben egyetlen gyerekük sem örököl majd SRNSt. Ez viszont egyáltalán nem magától értetődő, a cikkben ismertetett módszer éppen attól zseniális, hogy egy alapvetően statisztikai adatbázisból bányászták elő, mik lehetnek az NPHS2 gén alléljainak dominanciaviszonyai és mi lehet a transzheterozigóták fenotípusa.
Magyarul a genetika alapjai maradnak ahol vannak, ettől függetlenül a cikkben leírt munka tényleg zseniális és fontos, éppen azért, mert éppen arra példa, hogyan lehet a modellszervezeteken szerzett tudást a gyakorlatban alkalmazni. Csak ezt pont nem sikerült leírni az Indexen.
Tory, K., Menyhárd, D. K., Woerner, S., Nevo, F., Gribouval, O., Kerti, A., … & Antignac, C. (2014). Mutation-dependent recessive inheritance of NPHS2-associated steroid-resistant nephrotic syndrome. Nature genetics, 46(3), 299-304.
Az világos, hogy Laza Bálint nem sokat értett meg az új eredményekből, az Origón Tátrai Péter nyilván azért tudta szépen elmagyarázni a dolgot:
http://www.origo.hu/egeszseg/20140313-genetika-oroklodes-torvenyek-magyar-kutatok-a-semmelweis-egyetem-felfedezese.html
…mert ő értette is, amiről ír.
.
Viszont itt fent, a címben (“Inognak a genetika alapja”) érdemes lenne javítani a nyelvtani hibát, mert így elég vicces.
Köszönöm a kifejtést; gondoltam hogy az Index írója elgaloppírozta magát, de egy ilyen színvonalú írásra volt szükség ahhoz hogy érthető legyen, mi történt.
Gratulálok a kutatóknak és mégegyszer köszönöm az érthető, világos leírást.
@Patreides: Igazából ő is ugyanebbe a hibába esik. Mendel sohasem állította, hogy két tetszőlegesen kiválasztott élőlény keresztezésekor 1:2:1 arányban szegregálnak majd az utódok. Mondjuk ez nem az író hibája, mert a cikkben is leírják. Fura dolog, mert ez legföljebb annak lehet újdonság, aki az utóbbi ötven évben nem olvasott genetikai közleményeket. Ezt új felfedezésként beállítani kicsit durva, mivel már évtizedek óta része az egyetemen a kötelező genetika órának, mi még gyakorlaton is kaptunk olyan példákat, ahol dominanciasorokba kellett rendezni alléleket.
Ugyan nem menti az Indexet, de nem ők az elsők, akik ezt az interpretációt erőltették (nol.hu/tud-tech/20140212-akik_kitortek_a_mendeli_oroklesbol-1444083) :-). Egyébként pár hete Kálmánnal beszéltünk erről az egész médiahisztiről és ő már akkor is panaszkodott, hogy hiába magyarázza az újságíróknak a dolgot, azok egyedül addig képesek követni, hogy egy tulajdonság nem középiskolásan-mendelien szegregálódik, és ehhez ragaszkodnak körmük szakadtáig :-D.
nem inognak
elvégre a tudomány sosem téved, hiszen bizonyítékokon alapszik
és csak a hülyék kételkednek benne
sajnos nem vagyok olyan szellemi állapotban, hogy elolvasssam a cikket (és meg is értsem). Az index cikk már nekem is gyanús volt.
Szóval gratula a magyarázathoz, biztos jól sikerült és szükség is van rá.
A mendeli öröklödésben nekem az tetszik a legjobban, hogy a jó öreg Mendel kidobta azokat az eredményeket, amiket nem tudott az elméletével megmagyarázni-
Remek post, leginkább az ilyenek miatt szeretem ezt a blogot. 🙂
Az újságíróknak nyilván jobban utána kellett volna nézniük, mielőtt cikket írnak belőle, ám szerintem általánosságban nem csak ők a ludasak, amiért az ilyesmi gyakran előfordul. Előre bocsátva, hogy én nem vagyok sajtós, úgy látom ők kulcsszavakban gondolkodnak. Egy vagy két, röviden és tömören kifejthető gondolat, ami köré cikket lehet írni. Ez a módszerük. Ez viszont egyszerűen nem fér össze egy tudományos lapban megjelenő cikkel. Ha a kutató társadalom szeretne több figyelmet és megbecsülést, valamint az azzal járó több támogatást, akkor meg kell tanulnia a sajtón keresztül kommunikálni az eredményeit, nem csak a szakma felé, hanem tágabb értelemben is.
@spinat: Habár nem olvastam Mendel munkásságát, ő nem azt állította, hogy az öröklésmenete minden élőlényre igaz, csupán hogy a borsó pár tulajdonságára, meg a többi általa tanulmányozott estere. Nem tudta, hogy vannak többgénes tulajdonságok, episztázisok, intermedier öröklésmenet, kodominancia, ezért ha ezekkel találkozott inkább egyszerűen átlépte.
@Sexcomb: Az eredeti cikk bevezetése is kissé félreérthető volt. Az újságírók csak ezt emelték ki és indultak tovább rajta, mert ez megfogható és bárki számára közérthető. Csak hát téves is.
Köszi a cikket. Index esetleg reagált már rá?
Szerintem már az is eredmény ha nem Kelemen Annáról kell olvasni hanem megpróbálnak egy értelmesebb témát találni 🙂
@wu wei:
Miért, történt valami Annácskával, amíg munkában voltam? Megint lemaradok minden lényeges hírről.
@ruipapa: Azért tegyük hozzá, hogy én sem tudnék értelmesebbet írni a higgs bozonról, csak abban a kényelmes helyzetben vagyok, hogy csak arról írok, amit fel is fogok. Nyilván egy újságíró ezt nem teheti meg, ő arról ír, amire a szerkesztő utasítja.
Nem gondolom, hogy ebben az esetben az újságírókat kellene hibáztatni. Ők olyan forrásból dolgoznak, amihez hozzáférnek. Nem túloznak jobban, mint az Akadémia honlapján megjelenő híradás:
mta.hu/mta_hirei/akademiai-kutatok-forradalmian-uj-genetikai-oroklesmenetrol-szamoltak-be-a-nature-genetics-folyoiratban-133549/
… vagy az ELTE Kémiai Intézetének honlapján látható közlemény:
http://www.chem.elte.hu/q/forradalmian-uj-oroklesmenet
Mindkét honlap forradalmian új öröklésmenet felfedezéséről beszél. Gondolom, mindkettő esetében a kutatók maguk szolgáltat(hat)ták az információt.
A lényeg persze, hogy mi szerepel a Nature Genetics közleményben. Természetesen abban nem olvasható a forradalmian új öröklésmenet felfedezése, azonban zavaró több kijelentés és néhány dolog elhallgatása a cikkben.
A címben szereplő “mutation-dependent recessive inheritance”-re már 50 éve van elfogadott fogalom, az interallélikus (intragénikus) komplementáció. A szerzők elfelejtik említeni ezt, pedig olyan nagyhírű genetikusok ismert munkássága fémjelzi ezt, mint Fincham, vagy Crick.
Ezt figyelembe véve problémás a szerzők ama kijelentése is, hogy ” Autosomal-recessive disorders require a disease-causing variant on both alleles, and according to our current understanding, their pathogenicities are not influenced by each other.” Számos esetben ismert (és az interallélikus komplementáció lényege éppen ez), hogy a patogenicitás allél(kombináció) függő. Ilyen pl. a PKU, a metilmalonsav acidémia (MMA) vagy a pantotén kináz-kapcsolt neurodegeneráció (PKAN) öröklődése. A PKAN példa azért is érdekes, mert az evvel kapcsolatos egyik közlemény éppen a Nature Geneticsben jelent meg.
Az eredmények tényleg fontosak, és vannak zseniális elemek is benne, azonban a prezentáció messze nem az.
@Békési1955:
Deák Péter véleménye is hasonló.
biologiaievolucio.blogspot.hu/2014/03/a-genetikai-ismeretek-fontossaga.html
Kedves Biológusok!
Köszönöm a hozzászólásaitokat, kritikáitokat is. Az egyértelműen túlzó sajtóhírek miatt, miszerint megrengettük, újraírtuk, megingattuk… stb. már eleget bosszankodtam, ezek nem tőlünk származnak, és teljesen megértem a kiváltott reakcióitokat. Ezek egy részét, ha lehetőségem kaptam rá, korrigáltam, de sokszor, gondolom a figyelemfelkeltés miatt, egyszerűen semmibe vették őket, és visszaírták az eredeti szövegekre, amikkel már csak a megjelenésükkor szembesültem. Annál nagyobb öröm volt Tátrai Péter remek összefoglalóját olvasni.
Azért is írok, mert nagyon örültem a felvetett hasonló jelenségeknek, és itt elsősorban, mint orvos, a humán betegségekre gondolok, nem a pszeudodiploid organizmusokra, amik esetében recesszív öröklésmenetről beszélni aligha lehet. Mióta ezt találtuk, folyamatosan keresünk hasonló öröklésmenetet humán betegségekben, de eddig egy nemzetközi konferencián sem jelentkezett senki, hogy hallott volna ilyesmiről, pedig több száz genetikus hallotta már.
A felvetett MMA, PKU és PKAN esetében a GeneReviews szimpla AR öröklésmenetet ír, és bár látom az interallelikus komplementációról szóló cikkeket, de pár absztraktba belepillantva, ezek csak a várt enzim-aktivitást módosítják, nem? Nem változtatják meg, hogy végül beteg lesz-e a gyermek vagy sem, csak a betegség súlyosságát befolyásolják. Ha rosszul értem, akkor kérem javítsatok ki, nagyon érdekel.
Nagyon gyakorlatiasan, van ezen géneknek – az általunk találthoz hasonló – olyan allélja, ami lehetővé teszi, hogy egy beteg és egy egészséges szülőnek 0, 25, 50, 75 és 100% eséllyel is születhessen beteg gyermeke a szülői allélok függvényében?
A cikk kapcsán pedig a legnagyobb örömet nem az jelenti, hogy ki írt le először milyen öröklésmenetet, hanem az, hogy az eddigi gyakorlattal szemben nem riogatunk sok száz szülőpárt a világon azzal, hogy beteg gyermekük születhet, illetve, hogy nem végeznek el felesleges prenatalis genetikai vizsgálatot, egy potenciálisan félreérthető (és fatalis) eredménnyel.
Őszintén várom a véleményeteket ezen az oldalon vagy a cikkben található e-mail címemen. Köszönöm. Hosszabb távon pedig, nagyon jó lenne, ha biológus genetikusok és klinikai genetikusok, találkoznánk, sokat tanulnék.
Tisztelettel és üdvözlettel: Tory Kálmán
Kedves Tory Kálmán, kedves hozzászólók!
A túlzó sajtóhírek képét szeretném kicsit árnyalni. Én a következőképpen készítek magyar tudományos eredményt bemutató cikket: valamilyen formában beszélgetek a szerzővel, majd az ebből keletkező cikk első verzióját elküldöm lektorálásra. Ezután visszakapom, a jogos tartalmi észrevételeket javítom, és visszajelzek.
Ahogy az előző több tucat cikknél, most is így történt, ráadásul most több szerző is látta az első verziót. Ha ezek után tartalmi hiba maradt benne, az:
1, a lektorált változatban is így volt
2, lehet a figyelmetlenségem (nem vagyok tévedhetetlen), de akkor lehet szólni utólag is – ilyen nem történt, csak itt olvasom Tory úr helyeslő véleményét. Engem miért nem keresett meg, ha úgy gondolta, a cikk nem állja meg a helyét? Utolsó levélváltásunk a lektorálás után arról szólt, mikor jelenik meg a cikk.
A cím valóban saját szerzemény, de ez mindig a szerkesztő döntése (engem is felülbírálhatnak). Nehéz dolgunk van: el kell érnünk, hogy egyáltalán odakattintson az olvasó. Utána már – normál esetben – nem túlzásokkal tarkított cikket kap. Ráadásul a Tory Kálmán által javasolt cím nem sokkal állít kevesebbet: “Magyar kutatás bővíti a mendeli öröklődés törvényei”. A fenti blogbejegyzés alapján ez ugyanúgy nem állja meg a helyét, mint az én (az előzmények ismeretében nem is akkora) túlzásom.
Lehet, hogy más újságíróknál nem így megy, de ettől függetlenül én lehetőséget adtam a javításra, át is vezettem a javításokat, és utólagos korrekcióra is lehetőség lett volna (erről akár kérdezze meg az SE sajtóosztályát, akik kerestek a cikk miatt).
Azt pedig nem várhatja el senki, hogy a tudományos újságíró polihisztor legyen: valóban csak bizonyos, nagyon alapszintig értek a genetikához; ilyenkor csak a szakértőre hagyatkozhatok, erre van az interjú és a lektorálás. Eddig működött, innentől, azt hiszem, néhány témában csak külső lektor bevonása után fogok leadni cikket.
A korrekcióra természetesen még most is lehetőség van, bár valóban, ahhoz meg kellene keresni (ha esetleg ezt érti az alatt, hogy “nem kapott lehetőséget”).
@Laza Bálint:
“A nem kaptam rá lehetőséget” nem az Indexnek szól, azon lap, mely szerint “Újraírtuk a genetikát”, nem küldte el korrekcióra.
@Laza Bálint: Kedves Bálint!
A két cím között érzésem szerint jelentős a különbség, az általam javasoltat továbbra is vállalom (bővítjük a mendeli öröklődés törvényeit), és hiszem, hogy nem váltott volna ki hasonló indulatokat a biológusokból sem. Hogy miért bővítjük, a nap folyamán kifejtem, mert jelen blog értelmezése (mind a NG, mind az Index cikk kapcsán) több helyen sántít, de egy biológussal folytatott levelezésem alapján kezdem érteni a gondolkodásunkban lévő különbségeket.
Megrengetni a genetika alapjait számomra egészen mást jelent (mondjuk mégsem a DNS az örökítőanyag emberben), és elképesztően túlzónak érzem. A kutatótársaim csillapították a megjelenéskor a bosszúságom. A szövegben is vannak különbségek az általam korrigálthoz képest, de ezek nem tragédiák, mert szerintem nem váltottak volna ki indulatokat, és nem lettek volna akadályai egy nyugodt vitának.
Miért nem írtam? Mert a korrekció során megtettem, és ha visszajavítja az újságíró, akkor nem látom értelmét, hogy vitatkozzam vele, bármennyire bosszant is, hogy nem fogadja el a javításom, és fölösleges támadásoknak tesz ki. Ha tudtam volna, hogy lehet utólag módosítani, akkor valószínűleg megteszem.
Érzésem szerint a “miért nem írt?” kérdést ezen az oldalon nekem kellene feltenni a biológusok felé, hiszen a cikkben található címem ellenére, egyikük sem írt, hogy megvitassuk érdemben a nézetkülönbségünket, pedig őszintén vágytam volna, és továbbra is vágyom rá.
Várom tehát továbbra is a korábbi kérdésemre a válaszuk, bízva abban, hogy tartalmi vitát tudunk folytatni a mendeli öröklődés szabályairól.
Kedves Bálint!
A fentiek ellenére, lehet, hogy a túlzó címnek lesz köszönhető, hogy biológus és humán genetikusok leülünk egy asztalhoz beszélgetni, és az általam javasolt cím kapcsán ez talán nem jött volna létre. Ha ez sikerül, akkor minden feszültség ellenére, megérte. Harag nincs bennem, és remélem továbbra is, hogy érdemi vita kerekedik ki ebből.
Valóban igazságtalan, amikor még biológusok és humán genetikusok sem ugyanazon fogalmakat használjuk, hogy elvárjuk, tökéletesen fogalmazzon egy nem genetikával foglalkozó újságíró.
Emellett számomra nagyon pozitív élmény volt, hogy az Origo és az Index ekkora energiát fektetett a munkánk ismertetésébe, ez nagyon megtisztelő volt, és köszönöm.
Gyakran szoktatok cikkekből ábrákat közölni. Én is szoktam cikkeket annotálni blogban, ami egyelőre nem nyilvános, ezért nem kötözködésből, hanem érdeklődésből kérdezem, hogy az engedélyekkel hogy álltok? Látom, hogy ez a cikk például szabadon hozzáférhető, ugyanakkor az ábrák non-profit újraközléséért a neten elvileg elég vaskos pénzeket kérnek. Ezt nektek elengedték, vagy nem is törődtetek vele, vagy sikerült rá forrást szerezni? Vagy hogyan működik ez a gyakorlatban?
@G. M. E.: Most a részletekre nem emlékszem pontosan, de anno 2005-ben ezzel én is sakkoztam. Ha jó emlékszem, az a helyzet – és az összes tudományos blog (pharyngula, Panda’s Thumb, scienceblogs, stb.) is ezt a hozzáállást követte, hogy mivel semmi hasznunk nincs a dolgból, így nem kell jogdíjat fizetni. Más a helyzet azokkal a cikkekkel, amelyeket mondjuk az origo-nak, vagy az Élet és Tudománynak írunk, amelyek viszont – természetesen – for profit dolgok. Ahhoz nem is mi adjuk a képet (max, ha saját), hanem a lap képszerkesztője dolgozik az ügyön.
2005 óta persze lehet, megváltozott a jogi háttér, de én nem tudok olyan esetről, hogy a egy tudományos bloggert ilyesmiért elővettek volna. Ui. baromi nehéz lenne aktuális eredményekről bármit írni, ha nem használhatod fel a cikkek képanyagát.
@razZ0r: Kálmán szerintem konkrétan arra gondol, hogy a blogposztok mellett őt levélben senki nem kereste meg, ami mégiscsak talán egy másik módja lehetne az esetleges félreértések, nézetkülönbségek tisztázásának.
@ToryK: Lefuttattam egy diffet a korrektúra és az éles cikk között és valóban, pont egy fontos helyen maradt bent nem lektorált mondat. (A többi tartalmi kérést viszont átvezettem). Ez sajnos előfordul, ezért is lett volna jó, ha inkább ír. De legalább utólag helyre tettük ezt a történetet.
@dolphin: En orulok, hogy a nyilvanossag elott lett (igen civilizalt, peldaerteku modon) megbeszelve.
Mint biologus, egyetertek azzal, hogy az orokles a genek szintjen tipikusan klasszikus mendeli szabalyokat kovet, a fenotipus pedig valoban inter-allelikus komplementacio (egeszseges utod), vagy annak a hianya (beteg) egy uj peldaja.
A cikk nagyon jelentos a genetikai tanacsadas szintjen, es a cikket koveto vita talan kozeliti a biologusok es az orvosok szemleletet.
Gratulalok a szerzoknek es a cikk ertelmezeset elemzoknek is.
@razZ0r:
A különbség valóban az, hogy tudok-e róla, tehát van-e lehetőségem válaszolni, vagy sem. És ez lehet ez egy nyilvános oldal is, csak valaki szóljon, hogy létezik, és éppen a munkánkról van szó, és ne véletlenül bukkanjon rá egy ismerősöm. Az pedig már csak hab lenne a tortán kedves razZ0r, ha nem fantomokkal beszélgetnék, hanem nevüket vállaló emberekkel, de erre itt nyilván nincs lehetőség.
Végül blogokat említ, de azok nem ezzel kapcsolatosak, ugye?? Ha esetleg mégis, megírná, hogy melyek azok? Köszönöm.
@Békési1955:
“A címben szereplő “mutation-dependent recessive inheritance”-re már 50 éve van elfogadott fogalom, az interallélikus (intragénikus) komplementáció.”
Köszönöm ennek felvetését, Deák Péternek is megköszöntem, ő írt nekünk direkt is.
Az interallelikus komplementációval valóban közös, hogy fehérje-fehérje interakció miatt változó patogenitású lehet a két allél. Mégis, komplementációról nem akkor lehet beszélni, ha két mutáns allél egymást erősítő vagy kioltó hatását vizsgáljuk? Ha igen, akkor itt nem beszélhetünk erről, részben mert itt az egyik allél nem mutáns, tehát homozigóta állapotban nem patogén, másrészt, itt a két allél hatása nem összeadódik, vagy kivonódik, szóval nem komplementálódik, egyszerűen nem érvényesül az egyik hatása egyáltalán, mert a másik (Sexcomb-nak írt válaszban részletezve) domináns negatív hatást gyakorol rá. Végül, nem ismerek olyan betegséget, amiben ez a hasadási arányokat megváltoztatná, az említett MMA, PKU és PKAN betegségekben a GeneReviewsban nem találtam az AR öröklésmenettől eltérő öröklési rátát. Pedig ez rendkívül fontos lenne, mert, ha van ilyen allél ezen kórképekben, ezt részben fontos lenne ismernünk, részben fel kellene hívni rá a GeneReviews íróinak a figyelmét mielőbb, különösen egy olyan gyakori kórképben, mint a PKU. Ezért nagyon kérem, hogy írja meg, pontosan melyik allélról van itt szó. Az igen rövid ideig végzett keresésem során inkább csak enzim-aktivitást módosító kombinációkra találtam utalást, de hasadási arányt változtatóra nem. Ez azonban semmit nem jelent, tényleg nem töltöttem vele sok időt, remélve, hogy rávezet rövidesen.
A fentiek alapján tehát szerintem nem szabad összemosni a két fogalmat, de a bevezetőben írt mondatot ezek alapján jobb lett volna, ha úgy fogalmazom, hogy “determined by each other” az “influenced” helyett.
Köszönöm.
@ruipapa:
“Nem tudta, hogy vannak többgénes tulajdonságok, episztázisok, intermedier öröklésmenet, kodominancia,”
Egyetértünk, természetesen számtalan kivétel van a mendeli törvények alól, nem is állítottunk mást.
@Sexcomb:
A hosszú részt folytatom, mert meghaladtam az 5000 karaktert…
Megköszönöm, ha kifejtitek, hogy miért nem zavar Benneteket, ha két recesszív fenotípusú egyed keresztezéséből és két domináns fenotípusú keresztezéséből ugyanakkora (50-50%) arányban születik domináns és recesszív fenotípusú utód? Számunkra ez (mármint, hogy két beteg szülőnek és két egészségesnek ugyanakkor eséllyel lehessen beteg gyermeke) igen váratlan. Pusztán az, hogy két recesszív fenotípusú egyed keresztezésekor megjelenik a domináns fenotípus az utódok között, nem meglepő? Természetesen, ha egy-egy fenotípushoz csak egy mutációt és egy vad allélt rendelhetünk, akkor ezen hasadási arányokat nem lehet elérni, de ez a humán genetikában rendkívül valószínűtlen. A borsó zöld és sárga színét csak egy-egy allél kódolhatja? Ezeken soha nincsenek polimorfizmusok?
Végül, az utolsó bekezdés is, hízelgő, de sántít. Mert itt éppen a null allélok azok, amikkel az R229Q biztosan nem patogén, tehát ezek kombinációja eredményez egészséges fenotípust, és a hypomorphak között van arra esély, hogy az R229Q-ra domináns hatást gyakorolva beteg fenotípus jöjjön létre. Ha tehát választani kell, akkor sokkal jobb egy null+R229Q, mint egy hypomorph+R229Q.
Köszönöm még egyszer, várom visszajelzésetek, hogy mivel értetek, nem értetek egyet.
@Sexcomb:
Köszönöm mindenkinek, Sexcombnak is, hogy elolvasta, és bemutatta a munkánkat.
Írok részletesen, abban a reményben, hogy hátha közelebb jutnak egymáshoz álláspontjaink.
Először érdemes a mutáció fogalmát egyeztessük, mert már ez is más. Sexcomb a de novo kialakult variánsokat nevezi mutációnak. A humán genetikában mutációnak az 1%-nál alacsonyabb frekvenciájú variánsokat hívjuk, ha de novo mutációról beszélünk, akkor külön kiírjuk elé, hogy az. A monogénes betegségekért felelős variánsok (nem mindig, de) rendszerint mutációk. Nem minden mutáció patogén, de alább az egyszerűség kedvéért mutáció alatt a patogén (miután recesszív betegségről lesz szó, homozigóta formában betegséget okozó) variánsokat fogom érteni. A mi fogalmaink szerint tehát az Arg229Gln variánst több szempontból is tévesen nevezi Sexcomb mutációnak. Részben ez egy polimorfizmus (MAF=3%, ezért kellett polimorfizmusnak/variánsnak, illetve az érthetőség kedvéért „génváltozatnak” hívjuk a NG, illetve az Index cikkben), részben nem okoz betegséget homozigóta formában, hanem vad (egészséges) fenotípust. A mi fogalmaink szerint tehát nem igaz, hogy „A génváltozat és a mutáció ez esetben ugyanaz”.
Utóbbit, miszerint az Arg229Gln vad fenotípust okoz, megemlíti Sexcomb a bevezetőben, de később mégis tévesen kodominanciáról beszél, amikor a kiemelt mutációkkal társul, pedig a recesszív (beteg) fenotípus jelenik meg, éspedig nem kodominancia, hanem egy domináns negatív hatás eredményeképpen, ahogy azt a sejtek mutatják. Éppen ez a szép benne, hogy domináns hatás érvényesül egy recesszív betegségben, ez borítja fel a hasadási arányt. Éspedig a többi vad alléllal szemben általában recesszív allél domináns negatív hatása az általában, a mutációk többségével szemben domináns R229Q-ra. És ezért lesz szerintem téves interallelikus komplementációról is beszélni, mert egy mutáns és egy vad fenotípust kódoló allél nem komplementálhatják egymást, ha jól tudom, az két mutáns allélra (homozigóta formában betegséget okozó allélra) vonatkozik.
A humán genetikában alapvetően kétfajta fenotípus foglalkoztat minket, az egészséges és a beteg. Tekintsünk el a betegség súlyosságában való különbségektől, a hasadási arányokat ezek nem befolyásolják, és már a hasadási arányokban is más állásponton vagyunk. A vad és az egészséges fenotípus mögött egyaránt számtalan allél húzódik meg, ezek lehetnek dominánsak vagy recesszívek. Hogy recesszívek, vagy dominánsak, ez eddigi ismereteink szerint nem függött a másik alléltól, egy allél vagy domináns volt, vagy recesszív. Az Arg229Gln allél és a társuló mutációk függvénye éppen azért izgalmas, mert a társuló patogén allél függvényében változtatja a recesszív/domináns jellegét, ez vezet a hasadási arányok megváltozásához. Itt következik az a hozzászólás, hogy nem más ez, mint egy szokatlan dominancia-sorrend. Ez azonban olyannyira „szokatlan”, hogy felírhatatlan, mert (ha A1=P20L [egy nem patogén polimorfizmus], A2=R229Q, a3=A284V, a4=R138Q, akkor) A1>a3=a4, A2=A1, A2>a4, de (!) A2<a3, itt is ez bolondítja meg. Mindazonáltal, mi dominancia-sorrendeket nem használunk, mert a fenotípusnak a fent említett két szintje van, ezen belül sok lehetőség pedig nem nyílik dominancia-szintekre, így azután egy allél vagy domináns, vagy recesszív, nem komplikálva túl a humán genetikusok életét (kivéve itt is az R229Q-t). A „fogalmakat keveri a szerző” bekezdést a fentiek fényében érdemes újragondolni.
Közeledünk a legtöbb vitát kiváltó, új, vagy nem új részhez. „Nem. Semennyire sem változtatja meg”.
A humán genetikában a mendeli öröklés szabályai szerint, recesszív betegségben, két domináns fenotípusú (egészséges) szülőnek maximum 25% eséllyel lehet beteg gyermeke, egy egészséges és egy beteg (recesszív fenotípusú) szülőnek 0 vagy 50% eséllyel, két beteg szülőnek 100%-ban. Ezeknek teljesen ellentmond a cikkben vázolt hasadási arány, két domináns fenotípusú szülőnek lehet 50%-ban is recesszív fenotípusú gyermeke, egy egészséges és egy beteg szülőnek lehet 0, 25, 50, 75 és 100%-ban és két beteg szülőnek 50, 75 és 100%-ban beteg gyermeke. Ezek a mi fogalmaink szerint nem mendeli arányok, és nem tudok más recesszív betegségről, ahol hasonló létezne. Sok dominancia-szinttel, sok fenotípussal, ezen hasadási arányok biztosan elérhetők, de itt csak két fenotípusbeli lehetőség van, beteg és egészséges. Ez számunkra azért fontos, mert eddig nem kellett tudjuk, hogy melyik allél melyik alléllal kerül párba, ahhoz, hogy megítéljük a hasadási arányokat, és ez igaz a GeneReviews alapján az interallelikus komplementáció kapcsán felhozott betegségekre is, ott is 25% esélyt ír két hordozó szülőre.
Elnézést, hogy az utolsó kommentek kicsit kaotikus sorrendben vannak, ennek az az oka, hogy a blogmotor az engedélyezés és nem a születés időpontját tartja mérvadónak. Szóval Kálmán legutolsó kommentjei kvázi fordított időrendben születtek.
@ToryK:
Először is tényleg gratulálni szeretnék a cikkhez, komoly munka és tényleg szükséges, igazából ezért kutatjuk a genetikát, mint olyat, hogy a modellszervezeteken szerzett ismereteket az emberre is alkalmazzuk. Nyilván önmagában senkit sem érdekel az ecetmuslivák hogyléte, csak őrajtuk lehet elvégezni azokat a kísérleteket, amikből kiderül, hogyan működik az öröklődés.
“Sexcomb a de novo kialakult variánsokat nevezi mutációnak. A humán genetikában mutációnak az 1%-nál alacsonyabb frekvenciájú variánsokat hívjuk, ha de novo mutációról beszélünk, akkor külön kiírjuk elé, hogy az. “
A genetikában a természetben leggyakoribb allélt hívjuk vadnak, az összes többi mutáns. Sok értelme nem lenne töprengeni ugyanis azon, hogy az ecetmuslicák hány százaléka hordoz a természetben egy mutációt, a labortötzsekben pedig pontosan tudjuk, hogy 50 vagy 100% -uk attól függően, hogy homozigóták vagy heterozigóták.
“Nem minden mutáció patogén, de alább az egyszerűség kedvéért mutáció alatt a patogén (miután recesszív betegségről lesz szó, homozigóta formában betegséget okozó) variánsokat fogom érteni. “
Itt látszik is a módszer hátránya, a R229Q allél a te besorolásod szerint vagy mutáció vagy nem, attól függően, hogy a hordozó másik kromoszómáján éppen milyen allélt hordoz.
“részben nem okoz betegséget homozigóta formában, hanem vad (egészséges) fenotípust.”
Ez tévedés, nem okoz vad fenotípust, ugyanis a vad nem egyenlő az egészségessel. Például biokémiai módszerekkel egyértelműen megkülönböztethető egymástól a két allél által kódolt két fehérje, ettől függetlenül egyiküknek sem áll le a veséje. Nyilván az AB és a B vércsoportra sem mondjuk azt, hogy azonos fenotípus, csak azért, mert mindkettő egészséges.
“Utóbbit, miszerint az Arg229Gln vad fenotípust okoz, megemlíti Sexcomb a bevezetőben, de később mégis tévesen kodominanciáról beszél, amikor a kiemelt mutációkkal társul, pedig a recesszív (beteg) fenotípus jelenik meg, éspedig nem kodominancia, hanem egy domináns negatív hatás eredményeképpen, ahogy azt a sejtek mutatják.”
Ti magatok különítettétek el a kétféle beteg fenotípust, az egyikben tíz évesen áll le a beteg veséje a másikban húsz évesen. Ezzel kezditek a cikket. Ezért neveztem kodominánsnak, mert nem ugyanazt a fenotípust adja, mint két null allél, hanem egy attól klinikai tüneteiben is jól megkülönböztethető másik fenotípust, tíz évvel később áll le a beteg veséje.
“Éppen ez a szép benne, hogy domináns hatás érvényesül egy recesszív betegségben, ez borítja fel a hasadási arányt.”
“másrészt, itt a két allél hatása nem összeadódik, vagy kivonódik, szóval nem komplementálódik, egyszerűen nem érvényesül az egyik hatása egyáltalán, mert a másik (Sexcomb-nak írt válaszban részletezve) domináns negatív hatást gyakorol rá”
Ezért hívják domináns negatív mutációnak az ilyet. Ez esetben viszont ez csak az R229Q hipomorf allél fölött domináns, a vad allél mellett recesszív. A “domináns” és a “recesszív” nem abszolút fogalmak, csak két allél viszonyában értelmezhető és éppen ezért akad olyan, hogy egy allél egy allélllel szemben domináns, egy másikkal szemben recesszív. Mivel egy ember általában diploid, egyszerre két allél kölcsönhatását tudd legföljebb megvizsgálni, így lehetséges, hogy egy adott “A” allél egyszerre legyen domináns egy adott “a1” allél fölött, vagyis az “A” fenotípus jelenik meg, és legyen recesszív egy “A2” allél fölött, ha itt az “A2” fenotípus jelenik meg. Mint a vércsoportok öröklődésében, az Ia allél és az Ib allél is domináns az I0 fölött, de az Ia már nem domináns az Ib fölött, a fenotípusban mindkettő megjelenik.
“És ezért lesz szerintem téves interallelikus komplementációról is beszélni, mert egy mutáns és egy vad fenotípust kódoló allél nem komplementálhatják egymást, ha jól tudom, az két mutáns allélra (homozigóta formában betegséget okozó allélra) vonatkozik. “
Én nem is használtam ezt a kifejezést, éppen azért, mert szerintem sem az.
@ToryK:
“A humán genetikában alapvetően kétfajta fenotípus foglalkoztat minket, az egészséges és a beteg. Tekintsünk el a betegség súlyosságában való különbségektől”
“Nem változtatják meg, hogy végül beteg lesz-e a gyermek vagy sem, csak a betegség súlyosságát befolyásolják.”
“”Sok dominancia-szinttel, sok fenotípussal, ezen hasadási arányok biztosan elérhetők, de itt csak két fenotípusbeli lehetőség van, beteg és egészséges.”
Csak mint a mellékelt ábra mutatja nem két fenotípus létezik. Ebben az esetben vagy négyet megkülönböztethetünk, a vadat, az R229Q -t, ami csak biokémiai eszközökkel mutatható ki, az enyhébb SRNS -t, akinek húsz évesen áll le a veséje és a súlyosabb SRNS -t, akinek tíz évesen. Természetesen le lehet ezt egyszerűsíteni, csak akkor már oda jutunk, hogy nem tudjuk megmagyarázni a látott jelenséget.
Igazából a ti mutációtók is csak ennyit tud, az OMIM ( omim.org/entry/604766 ) szerint az R229Q mutáns podocin kevésbé kötődik a nephrinhez, mégpedig 41,5% -nyira. Ez nem vad típusú allél, hanem egy enyhe hipomorf. Ez egyszerűen a betegségnek olyan enyhe súlyosságú változata, amit nem különböztetünk meg az egészségtől, mert a betegnek nem áll le a veséje, de ettől függetlenül a fehérje működése károsodott. Ahogy ti is két súlyosságú változatot különböztettek meg a betegek közt, akiknek tíz évesen leáll a veséjük és akiknek huszonöt évesen. Ebből a szempontból ezek az allélek egyszerűen csak a fehérje funkciójában különböznek, ha a két vad allél aktivitását vesszük 100% -nak, az R229Q -t pedig 41,5% -nak, a nullmutánsokét pedig 0% -nak akkor a vad-vad aktivitása 100%, a vad-null aktivitása 50%, az R229Q-R229Q 41%, de az R229Q-null atkivitása 21%. Ha azt mondod, hogy 30% aktivitás már elég a tünetmentességhez, 15% az enyhébb formához, 14% -nál kevesebb pedig a súlyosabb formához, akkor már meg is van ez az öröklésmenet. Ezek alapján egyáltalán nem lepődnék meg, ha az R229Q homozigótáknak is lenne valamilyen klinikai tünete, mondjuk kicsit megemelkedne a vizeletükben a fehérje mennyisége.
” Hogy recesszívek, vagy dominánsak, ez eddigi ismereteink szerint nem függött a másik alléltól, egy allél vagy domináns volt, vagy recesszív.”
Ez egyszerűen nem igaz. Két allél dominanciaviszonyait csak párokban vizsgálhatjuk. Például mi történik, ha egy populációban amelyikben eddig a vad allél volt a domináns, megjelenik egy új allél, ami domináns a vad fölött? Akkor hirtelen az addigi vad allél megváltozott?
“Az Arg229Gln allél és a társuló mutációk függvénye éppen azért izgalmas, mert a társuló patogén allél függvényében változtatja a recesszív/domináns jellegét,”
Izgalmasnak lehet, hogy izgalmas, de nem új. Az ecetmuslica elsőként azonosított mutációja a w1 volt (1910), ami egy null allél. A wa (1923) és a wch (1912) hipomorf allélok, dominánsak a w1 fölött, de recesszívek a vad W fölött. A WBwx (1952) ellenben nagyon halványan látszik a W allél mellett is, domináns fölötte, de a WDZL (1980?) domináns a vad fölött, azonnal látható. Szóval lehet, hogy emberben ez újdonság, de ecetmuslicában legalább száz éve ismerünk ilyen allélokat, amik a null mellett dominánsak, de a vad mellett recesszívek. (criticalbiomass.blog.hu/2008/12/06/a_mutaciokrol)
“Mióta ezt találtuk, folyamatosan keresünk hasonló öröklésmenetet humán betegségekben, de eddig egy nemzetközi konferencián sem jelentkezett senki, hogy hallott volna ilyesmiről, pedig több száz genetikus hallotta már. “
Az ecetmuslica genetikában ez teljesen szokásos, a legtöbb gén működését úgy igyekeznek megközelíteni, hogy különböző mutáns allélek transzheterozigótáit készítik el, aztán a fenotípus alapján próbálják kinyomozni, mit is csinál a gén. Nyilván ott lehetséges ez, ahol az adott génre több mutáns is ismert.
“Ez azonban olyannyira „szokatlan”, hogy felírhatatlan, mert (ha A1=P20L [egy nem patogén polimorfizmus], A2=R229Q, a3=A284V, a4=R138Q, akkor) A1>a3=a4, A2=A1, A2>a4, de (!) A2<a3, itt is ez bolondítja meg. “
A hiba egyedül ott van, hogy te egyenlőségjelet teszel egy allél közé, ami 100% aktivitású fehérjét kódol (A1) és egy másik közé, ami csak 41% aktivitású fehérjét kódol (A2). Ez egyszerűen feloldható, erről a két allélról nem azonosan működő fehérje íródik át, így nem is egyenlőek egymással.
“Mindazonáltal, mi dominancia-sorrendeket nem használunk, mert a fenotípusnak a fent említett két szintje van, ezen belül sok lehetőség pedig nem nyílik dominancia-szintekre”
Te írtad le a cikkedben, hogy de bizony, a veseleállás is kétféle lehet, amikor tíz évesen történik és amikor húsz évesen. Ezen kívül magad mutatod be az itt látható ábrán, hogy a fenotípus különbözik, a podocin fehérje a sejten belül máshol található meg az egyik illetve a másik transzheterozigótában. Ez kapásból négy szint, amit a te cikked alapján meg lehet különböztetni.
@ToryK:
“így azután egy allél vagy domináns, vagy recesszív, nem komplikálva túl a humán genetikusok életét (kivéve itt is az R229Q-t).”
Akik viszont így rejtélyesnek látnak olyan jelenségeket, amik a saját adataik alapján is tökéletesen megmagyarázhatóak, ha nem egyszerűsítik le a világot annyira, hogy “egy allél vagy domináns, vagy recesszzív”, amikor 1912 óta tudjuk, hogy nem ez a helyzet.
“A humán genetikában a mendeli öröklés szabályai szerint, recesszív betegségben, két domináns fenotípusú (egészséges) szülőnek maximum 25% eséllyel lehet beteg gyermeke”
“Várom tehát továbbra is a korábbi kérdésemre a válaszuk, bízva abban, hogy tartalmi vitát tudunk folytatni a mendeli öröklődés szabályairól. ”
Az öröklődés Mendel által felderített szabályai egyszerűek: 1. Az uniformitás, azaz tiszta vonalak keresztezésekor az utódok egyformák lesznek. 2. A hasadás, miszerint az F2 nemzedékben újra megjelennek a szülői tulajdonságok. 3. A független öröklődés, miszerint az egyes tulajdonságok egymástól függetlenül öröklődnek. 4. A gamétatisztaság, vagyis egy ivarsejtbe csak egy allél kerül bele. Mendel igazából sohasem állította, hogy 1:2:1 vagy 1:1 vagy 1:3 hasadási arányt kellene látni minden esetben, ez az ő modellerendszeréből következett. A ti eredményeitek ezt semmiben sem módosítják vagy bővítik, minden egyes allél éppen így öröklődik, ezért nem igazán tartható, hogy ez megingatná a mendeli genetikát vagy akár csak kibővítené.
Az, hogy Mendel nem látott olyan keresztezést, amiből többféle hasadási arány is kijöhet annak a következménye, hogy ő egy-egy gén két-két alléljét vizsgálta, de sohasem állított olyat, hogy egy génnek csak két allélje lehetséges. A ti eredményeitek annyiban különböznek ettől, hogy ti egy génnek nagyon sok allélját vizsgáltátok. Az ember viszont diploid szervezet, egy egyedben egyszerre két allél található meg, így nyilván csak párosával lehet a dominanciaviszonyaikat vizsgálni. Ebben a viszonylatban a vad domináns mindegyik másik fölött, az R229Q recesszív a vadhoz képest. A nullmutánsok nyilván recesszívek a vad allélhez képest, de az R229Q -hoz képest vagy dominánsak, vagy recesszívek. Ez egyszerűen abból adódik, hogy az R229Q egy hipomorf allél, valamennyire működik. Ti nem két allél öröklődését vizsgáltátok és nem tiszta vonalakat (homozigótákat) kereszteztetek, ezért láttatok más hasadási arányokat, mint Mendel annak idején. De a mechanizmus hajszálra ugyanaz.
“Nagyon gyakorlatiasan, van ezen géneknek – az általunk találthoz hasonló – olyan allélja, ami lehetővé teszi, hogy egy beteg és egy egészséges szülőnek 0, 25, 50, 75 és 100% eséllyel is születhessen beteg gyermeke a szülői allélok függvényében? “
Másik emberi betegség nem jut eszembe hirtelen, de az ecetmuslica genetika is genetika. Viszont éppen azért gyönyörű a ti cikketek, mert a legtöbb emberi betegség esetében nem bogozták még ki az egyes allélok dominanciaviszonyait, hanem csak hajlamosító allélekről beszélnek. Tehát én tényleg nem akarom kisebbíteni az érdemeiteket, sőt, igazából éppen azon morcogtam, hogy ez a tényleg fantasztikus eredmény teljesen elveszik a tudósításokban.
“Érzésem szerint a “miért nem írt?” kérdést ezen az oldalon nekem kellene feltenni a biológusok felé, hiszen a cikkben található címem ellenére, egyikük sem írt, hogy megvitassuk érdemben a nézetkülönbségünket, pedig őszintén vágytam volna, és továbbra is vágyom rá. “
Őszintén szólva az Index-cikket már fölösleges lenne kijavítani, aki el akarta olvasni, az úgyis elolvasta már eddig, az NG cikkhez meg úgysem fogtok correction -t fűzni, főleg, hogy nincs is rá szükség. Így nem gondoltam, hogy bármit el lehetne érni azzal he neked írok levelet, mármint a bosszantásodon kívül.
“Az pedig már csak hab lenne a tortán kedves razZ0r, ha nem fantomokkal beszélgetnék, hanem nevüket vállaló emberekkel, de erre itt nyilván nincs lehetőség. “
Kérlek, Zsámboki János vagyok, örvendek!
“Mégis, komplementációról nem akkor lehet beszélni, ha két mutáns allél egymást erősítő vagy kioltó hatását vizsgáljuk?”
“Ha igen, akkor itt nem beszélhetünk erről, részben mert itt az egyik allél nem mutáns, tehát homozigóta állapotban nem patogén”
Ezt vizsgáltátok. Az R229Q egy hipomorf mutáns allél. A meghatározás szerint a vad típusú allél az, ami a természetben a leggyakoribb, minden más, ettől eltérő bázissorrendű allél mutáns. Ti azt vizsgáltátok, hogy egy hipomorf mutáns allél, ami rosszabbul működik, mint a vad, de annyira elég jól, hogy homozigótaként se álljon le a hordozó veséje, milyen fenotípust alakít ki más mutáns allélekkel transzheterozigóta állapotban.
@ToryK:
“Megköszönöm, ha kifejtitek, hogy miért nem zavar Benneteket, ha két recesszív fenotípusú egyed keresztezéséből és két domináns fenotípusú keresztezéséből ugyanakkora (50-50%) arányban születik domináns és recesszív fenotípusú utód?”
Mert mind a két esetben a Mendeli törvényeknek megfelelően öröklődnek a gének.
“Pusztán az, hogy két recesszív fenotípusú egyed keresztezésekor megjelenik a domináns fenotípus az utódok között, nem meglepő?”
Nem különösebben. Mivel a “domináns” és “recesszív” ebben az esetben durva egyszerűsítés, ti magatok is három fenotípuskategóriát különítetek el, a tíz évesen leálló vesét, a húsz évesen leálló vesét és az életen át működő vesét, bár ez utóbbit is több különböző fenotípusra osztahtó a fehérje biokémiai aktivitása szerint. Ezt a harmadik feontípus kategóriát a ti rendszeretekben okozhatja egy vad allél és mellette bármi más, ekkor dominánsan öröklődik, illetve az R229Q allél ami vagy dominánsan öröklődik, vagy recesszíven, attól függően, milyen más allélra nézve vizsgálod a domináns vagy recesszív voltát. Ebben az esetben a kérdés úgy módosul, hogy meglep -e minket, hogy két, domináns fenotípust mutató (mert az R229Q fölött egy csomó más allél domináns, itt a beteg vese a domináns fenotípus) szülő kereztezésekor az utódokban megjelenik a recesszív fenotípus is (mert itt az egészséges vese a recesszív fenotípus). Szóval különösebben nem meglepő, Mendel éppen erre jött rá annak idején. Itt két különböző allélről van szó, amelyek két különböző fenotípust alakítanak ki, amelyekben közös, hogy a veséjük kitart életük végéig, de mint ahogy látható, ez a két fenotípus molekuláris szinten megkülönböztethető, az egyik allél által kódolt fehérje a másikhoz képest csak 40% aktivitással működik.
“Mert itt éppen a null allélok azok, amikkel az R229Q biztosan nem patogén, tehát ezek kombinációja eredményez egészséges fenotípust, és a hypomorphak között van arra esély, hogy az R229Q-ra domináns hatást gyakorolva beteg fenotípus jöjjön létre. Ha tehát választani kell, akkor sokkal jobb egy null+R229Q, mint egy hypomorph+R229Q. “
Akkor megint definíció szerint az nem null allél, vagyis amorf, hanem egy neomorf allél, ami nem egyszerűen elvesztette a funkcióját, hanem nyert egy újat is.
@G. M. E.:
A magam részéről ha valaki ezért be akar perelni, legföljebb leülöm napi ötezer forintjával, mert egyéb módon nem nagyon tud belőlem pénzt csinálni. Mondjuk azzal azt hiszem véget is vetne a magyar tudományos újságírásnak, mert többet nem akadna ember, aki írni merne egy cikkről. Én abból indulok ki, hogy mindenki örül annak, ha nem csak az íróasztalfióknak ír, hanem esetleg a szélesebb közönség is értesül a munkájáról, mert ebből lesz később rádióinterjú, könyvmegjelenés, pályzati pénz, miegymás. Amennyire tudom, szakmabeliek is olvassák ezt a blogot, akiről itt írunk, azt kicsit reklámozzuk is, gondolom mindenki szeretné, ha esetleg olyanok is megismerkednének a munkájával, akik esetleg a cikknek nem vágnának neki, de egy rövid magyar összefoglalót elolvasnának róla.
@Sexcomb:
Kedves János!
Nagyon köszönöm a válaszod, őszintén örülök a kerekedő tartalmi vitának.
Most csak a főbb félreértéseket igyekszem tisztázni, (néha dolgozni is kell).
Mutációnak sosem neveztem az R229Q-t, és nem is tehetem, a nomenklatúránk szerint ez egy polimorfizmus, ez azonban valószínűleg lényegtelen.
Az általad említett kritérium szerint nem tudom, melyik az NPHS2 gén vad allélja, lévén a több száz variáns számtalan allélt határoz meg, ezek döntő többsége nem patogén, ezért ezeket (számtalan polimorfizmust) egybemosva szokás leegyszerűsíteni vad allélra a fogalmat, ez általános a humán genetikában. (Hogy oldjátok ezt fel, ha nem labortörzsekről beszéltek?) Ebbe viszont, ha a többi polimorfizmust belemossuk, ezt is bele lehet.
Erre azt mondod, hogy nem tehetem, mert a nefrinnel való interakciót csökkenti, ez egy hypomorph allél, és így minden érthető, hol itt az újdonság… Valóban mindenki így is gondolta, tehát, ha az irodalmat nézed, sokan nevezik is hypomorph allélnak. De valójában nem az. Ha az lenne, akkor egy null alléllal transz-asszociált helyzetben köztes fenotípust kellene okozzon szintén. Éppen ez volt a megdöbbentő a vizsgálatunk első lépésében, hogy kimutattuk, hogy a null-R229Q asszociáicót hordozóknak az ég világon semmi bajuk. Az enyhébb fenotípus hátterében az áll, hogy a remekül működő R229Q homodimerek még akkor is képződnek, amikor az a kiemelt mutációkkal társul, de ez nem a két allél együttes hatásának az eredménye, tehát ezt a klasszikus értelemben nem lehet köztes fenotípusnak nevezni. Azért alakul ki az R229Q-A284V asszociációban a köztes fenotípus, és a többi vad-A284V asszociációban nem, mert ezen allélra gyakorol csak (jelen ismereteink szerint) domináns hatást az A284V, a többire nem. Ha mondjuk nem dimert, hanem polimert képezne a podocin, akkor a fenotípus már éppen olyan súlyos lenne az R229Q-társult mutáció összefüggésben, mint két null allél esetén (lévén még kisebb arányban képződnének tisztán R229Q polimerek), és nem lenne “köztes fenotípus”. Ezért nem érdemes komplikálni a képet a köztes fenotípussal, mert ez nem egy intermedier fenotípus abban az értelemben, ahogy mi is látjuk más kórképekben, valóban hypomorph allélokkal.
Nem tudom, van-e bármi jelentősége az in vitro kimutatott nefrin-interakció csökkenésnek, lévén, a null-R229Q asszociációt hordozó embereknek sincs az ég világon semmi fehérjevizelésük, pedig nekik már, ha az R229Q hatása jelentős lenne, igazán várható lenne.
Elnézést, hogy az interallelikus komplementáció kritikát a neked szánt válaszban taglaltam, tudom, hogy nem te írtad, csak ott lovaltam bele magam…
Válaszolok később részletesen, mindenképpen megnézem a muslica-modellt, köszönöm még egyszer a véleményed.
@Sexcomb:
Ez nagyszerű, ez a te véleményed, és igazad is lehet, azzal kapcsolatban, amit írsz. DE ettől teljesen független az, hogy jogtalan a képek felhasználása, és ráadásul még viccelődsz is rajta. A fenti cikk esetében például pár száz eurót írt becslésnek a kiadó teljesen non-profit blog-felhasználás esetére. Szóval ők is gondoltak rá, és beárazták, tehát nem neked kéne mérlegelned, hogy most jó nekik, vagy sem, ha ellopod. A kiadó kalkulátora azonban csak egy irányár, és lehet ha vennétek a fáradságot, hogy egy levelet írjatok, akkor elengednék a jogdíjat! Legalább ki lehetne egyszer próbálni, nem? Ha a kiadót lesz@rjátok, mert azt esetleg megértem, és az a ti dolgotok, hogy az esetleges pénzbírság rizikóját magatokra vállaljátok-e, de tudományos és kollegiális szempontból a szerzőket legalább illik megkérdezni szerintem, mert mégiscsak az ő munkájuk.
@G. M. E.: Nem egészen világos, hogy pontosan mi a célod, de akkor ismét, mert az előbb nem akartad megérteni: a képek felhasználása blogokban bevett gyakorlat angol nyelvterületen is és mindenki tudomása szerint a Fair Use doktrína alá esik.
scienceblogs.com/clock/2007/04/26/fair-use-and-open-science/
@G. M. E.: “de tudományos és kollegiális szempontból a szerzőket legalább illik megkérdezni szerintem, mert mégiscsak az ő munkájuk”
A szerzok a szerzoi jogokat (copyrights) atruhaztak a kiadora, jogilag annyira a kiado tulajdona, hogy a szerzo elvileg engedelyt kell kerjen a kiadotol a publikalt eredmenyek (abrak, szoveg) felhasznalasara.
Teged zavarnak ezek az abrak? Er barmilyen anyagi vagy erkolcsi hatrany barkit is (szerzo, kiado, jarokelo) attol, hogy itt lathatjuk oket?
Jelent-e elonyt az olvasonak? – igen
Jelent-e elonyt a szerzonek? – igen
Lelent-e elonyt a kiadonak? – igen
Teged miert zavar?
@ToryK:
1. válasz
„Itt látszik is a módszer hátránya, a R229Q allél a te besorolásod szerint vagy mutáció vagy nem, attól függően, hogy a hordozó másik kromoszómáján éppen milyen allélt hordoz.„
„Ez tévedés, nem okoz vad fenotípust, ugyanis a vad nem egyenlő az egészségessel. Például biokémiai módszerekkel egyértelműen megkülönböztethető egymástól a két allél által kódolt két fehérje, ettől függetlenül egyiküknek sem áll le a veséje. Nyilván az AB és a B vércsoportra sem mondjuk azt, hogy azonos fenotípus, csak azért, mert mindkettő egészséges. „
Kerekedjünk felül azon, hogy hogyan hívjuk, a lényeg mindkettőnk szerint az, hogy betegséget okoz, vagy sem, elkülöníthető az általa homozigóta formában létrehozott fenotípus a vadtól, vagy sem. Ez a kérdés visszatérő téma volt a nephrológia-konferenciákon, gyakori hiba közleményekben, sokan ugyanis azt gondolták róla (amikor egy nephrotikus betegben homozigóta formában megtalálták), hogy ez a betegség oka. Ez epidemiológiailag is lehetetlen (minden ~1000. ember homozigóta az R229Q-ra, az összes genetikai nephrosis gyakorisága pedig ~1:50-100.000, és ennek is csak töredéke NPHS2-asszociált), de ahhoz azért elég ritka volt, hogy nehéz legyen az átlagpopulációban homozigóta egészséges embereket könnyedén találni. Először engem is az izgatott, hogy bebizonyítsuk, hogy a homozigóta R229Q nem patogén. Találtunk is egy családot, melyben egy 40 és egy 60 éves családtag hordozta az R229Q-t, homozigóta formában, anélkül, hogy bármi proteinuriájuk lett volna (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23800802). És hogy még csak nem is hypomorph (valami enyhe proteinuriát okozva), azt jól mutatja, hogy az egyikük proteinuriájának mérése után újra kellett kalibrálni a gépet, mert negatív értéket adott (a rutin laboratóriumi vizsgálatot végző) gép. Ennél még meggyőzőbb az, amit az előző levelemben említettem, és amit a NG cikkben írtunk, hogy null allélokkal transz-asszociációban sem okoz semmiféle proteinuriát. A fenotípus alapján tehát ezen allélt nem lehet vizeletvizsgálattal sem elkülöníteni a többi nem patogén allél által okozott fenotípustól.
@Sexcomb:
2. része a válasznak:
„Ez esetben viszont ez csak az R229Q hipomorf allél fölött domináns, a vad allél mellett recesszív. A “domináns” és a “recesszív” nem abszolút fogalmak, csak két allél viszonyában értelmezhető és éppen ezért akad olyan, hogy egy allél egy allélllel szemben domináns, egy másikkal szemben recesszív. Mivel egy ember általában diploid, egyszerre két allél kölcsönhatását tudd legföljebb megvizsgálni, így lehetséges, hogy egy adott “A” allél egyszerre legyen domináns egy adott “a1” allél fölött, vagyis az “A” fenotípus jelenik meg, és legyen recesszív egy “A2” allél fölött, ha itt az “A2” fenotípus jelenik meg.”
„Két allél dominanciaviszonyait csak párokban vizsgálhatjuk.”
„Izgalmasnak lehet, hogy izgalmas, de nem új. Az ecetmuslica elsőként azonosított mutációja a w1 volt (1910), ……………Szóval lehet, hogy emberben ez újdonság, de ecetmuslicában legalább száz éve ismerünk ilyen allélokat, amik a null mellett dominánsak, de a vad mellett recesszívek. (criticalbiomass.blog.hu/2008/12/06/a_mutaciokrol)”
A humán recesszív betegségekre az jellemző, hogy van több száz allél, amik dominánsan öröklődnek, és vad fenotípust okoznak, és van több száz allél, amik betegséget okoznak, és ezek recesszíven öröklődnek. A recesszíven öröklődő allélok által okozott betegségben van súlyosságbeli különbség, de nem szokás a hypomorph mutációt dominánsnak nevezni a null alléllal szemben, mert az általa létrehozott fenotípus enyhébb. (Ti ezt teszitek, jól értem?) Így jutunk mi oda, hogy eretnek módon két szintet különböztetünk csak meg, és ezt veted érzésem szerint a szemünkre. Valóban van nálunk is ugyanazon génen belül dominánsan és recesszíven öröklődő mutáció, mint például az Alport szindróma autoszómális formájában, és elolvasva a muslica-modellt (köszönöm!), értem, mi zavar. Ha azonban felbontjuk az egyszerű modellt, és elkülönítjük a rengeteg fenotípust, akkor is megmarad a matematikai ellentmondás újdonsága az R229Q-rendszerben, és ez az, amiről vitázunk. A blogban olvasott muslica-modell, az Alport, az ABO vércsoport felírhatók egy matematikai modellel (tehát, ha b4<b3 és b3<b2, akkor b4<b2), itt azonban nem ez a helyzet, mert a fenti példában A2<a3, A2>a4 és a3=a4, szóval nem egy tisztességes dominancia sorrend. Az általad kifogásolt egyenlőségen (A1 egyenlő-e A2-vel), semmi nem múlik. Ez pedig azért van, mert az A2 és az a3 által kódolt fehérjék interakcióba lépnek egymással, ezért asszociálnak mások az interallelikus komplementációra. Ezért, ha felsorolnám az NPHS2 allélokat, ahogy Ti teszitek a muslica fenti alléljaival, akkor nem tudnám megjelölni az R229Q-ról és az a3 mutáiókról szóló bekezdésekben, hogy recesszíven vagy dominánsan öröklődnek.
„Az öröklődés Mendel által felderített szabályai egyszerűek: ……..A ti eredményeitek ezt semmiben sem módosítják vagy bővítik, minden egyes allél éppen így öröklődik, ezért nem igazán tartható, hogy ez megingatná a mendeli genetikát vagy akár csak kibővítené.”
Itt leegyszerűsítve azon vitázunk, hogy az F0 generációban lévő homogén fenotípusú egyedek között megengedett-e, hogy két ugyanazon fenotípust kódoló, de különböző allélt hordozzon egy egyed. Mendel (a genotipizálás nélkül létrehozott) beltenyészetében csak ebben lehetett biztos, abban nem, hogy valóban homozigóta legyen az egyed. Emberek között egy mindkét allélon vad fenotípust kódoló allélú embert keresztezve egy mindkét allélon betegséget okozó emberrel ezidáig megállta volna a helyét az uniformitás törvénye. Az R229Q-allél újdonsága, hogy már nem lenne uniform az F1 generáció, ha a domináns fenotípusú egyedek heterozigóták lennének két vad fenotípust kódoló allélra (melyek közül az egyik az R229Q), a recesszívek pedig homozigóták egy a3 mutációra, 2:2 arány lenne az F1-ben. Ha feltételezzük, hogy sok generáció alatt létrehozott beltenyészetben valóban homozigóta egyedeket is hozott létre (amikor matematikailag képtelenség eltérni a mendeli szabályokban megfigyelt arányoktól), akkor csak az a furcsaság maradna, hogy az egyik kertben egy zöld és egy sárga borsó keresztezéséből (A1A1 x a3a3) csupa zöld hüvelyű, a másikban két fenotípusosan tökéletesen ugyanolyan borsó keresztezéséből (A2A2 x a3a3) csupa sárga borsó lett volna.
Tegnap beszélgettem a különböző nemzetiségű (nem hazai) zebrahalas kollégákkal, hogy tudnak-e hasonló öröklésről (ahol tehát egy variáns bizonyos mutációkkal patogén, másokkal nem), nem tudtak mondani, de ígérték, hogy gondolkodnak, még lehet. Muslicák között van tehát a fenti kritériumoknak megfelelő, matematikailag le nem írható?
A nem írásban pedig alighanem én is ezt tettem volna, hiszen én sem írtam a blogra írt bejegyzésem után az újságíróknak direkt, emiatt nincs bennem rossz érzés, akkor lett volna, ha fél év múlva találok rá erre a blogra.
Üdvözlettel:
Kálmán
@ToryK: “Emberek között egy mindkét allélon vad fenotípust kódoló allélú embert keresztezve egy mindkét allélon betegséget okozó emberrel ezidáig megállta volna a helyét az uniformitás törvénye. Az R229Q-allél újdonsága, hogy már nem lenne uniform az F1 generáció, ha a domináns fenotípusú egyedek heterozigóták lennének két vad fenotípust kódoló allélra (melyek közül az egyik az R229Q), a recesszívek pedig homozigóták egy a3 mutációra, 2:2 arány lenne az F1-ben.”
Bocs, hogy beleszolok (en is gratulalok a cikketekhez, nagyon erdekes jelenseget irtatok le, es magyaraztatok el), de ha megengeded, en sem latok semmi elterest a mendeli oroklesmenettol. Ket kulonbozo homozigota szulo utodai homogenek.
Heterozigota/homozigota keresztezes pedig adja a 2:2 aranyt.
Az egy technikai reszletkerdes, hogy a fenotipus alapjan nem lehet megkulonboztetni a R229/R229 es a R229/R229Q egyedeket, ettol az utobbi meg heterozigota.
En ugy fogalmaznek, hogy _latszolag_ megsertik a mendeli oroklesmenetet, ti meggyozoen bemutattatok, hogy _valojaban_ mendeli modon oroklodnek.
@fordulo_bogyo:
Tudom, hogy a szerzők átruházták, azért írtam jobb hijján, hogy illene megkérdezni mégis őket, mert azt írtátok, hogy az átruházott jogokat és a kiadókat lesz@rjátok.
Engem nem zavarnak az ábrák, örülök nekik, csak jobban örülnék, ha jogotok is lenne őket közölni. Valójában ez sem érdekel különösebben, mert a ti dolgotok, csak azt hittem, hogy valamit tettetek az ügy érdekében, és azért érdeklődtem, hogy megtudjam, el szokták-e engedni a jogdíjakat ilyen kérésre, illetve, hogy nagyságrendileg mennyit kéne fizetni.
Hátrányt viszont okozott, nem a te dolgod eldönteni, hogy a kiadónak előnyös-e. Ők már eldöntötték, hogy szeretnék-e vagy sem. Ez olyan mintha átvezetnél egy vak embert az utca túl oldalára, miközben nem akar átmenni. A szándék jó lehet, de ez kevés, és abban sem vagyok biztos, hogy a szándék jó, inkább csak hanyagságról van szó, és arról, hogy erkölcsileg a jogsértésnél előbbre helyezitek a tudományt.
Megjegyzem a kiadók gyakorlatával én sem értek egyet, de ez ellen nem így és nem is nektek kéne fellépni. A szerzők döntötték el, hogy átruházzák a jogokat és ilyen kiadónál közlik az eredményeiket, mégpedig valószínüleg azért, mert fontos volt számukra az impakt faktor, vagy más egyéb. És egyébként abból a szempontból nem is volt olyan rossz választás, hogy szabadon olvasható. Egyébként pedig előfordulhat olyan eset is, hogy az ábrák közlése igenis hátrányt okoz.
@G. M. E.: “Egyébként pedig előfordulhat olyan eset is, hogy az ábrák közlése igenis hátrányt okoz.”
Mire gondolsz?
Aki itt megnezi az abrat, az nem vasarol a folyoiratbol, pedig ha itt nem latna az abrat akkor venne egy peldanyt?
Tök mindegy mire gondolok, nem az a lényeg az egészből. Előre tudtam, hogy a hosszú hozzászólásomból a leglényegtelenebbre fogsz reagálni!
@G. M. E.: A felreertesek elkerulese vedett: en epp olyan vendeg vagyok itt, mint Te.
Ha elore tudtad, hogy mire fogok reagalni, es azt a reszet a hozzaszolasodnak lenyegtelennek tartod. akkor megelozhetted volna. De ha mar leirtad, tenyleg kivancsi vagyok, mire gondoltal.
Ne haragudj, ha nem arra reagalok, ami szerinted lenyegesebb. Legkozelebb talan jelezd, hogy hozzaszolasodnak csak erre a reszre varsz valaszt, arra meg ne reagaljon senki. 😉
En ugy latom, hogy az abrak kozlese nem a kiadok gyakorlata eleni fellepes, hanem egyszeruen illusztracioja a blog temajanak.
Ha mar errol beszelunk, es neha azt hianyolom, hogy a blogban nincs elegendoen elmagyarazva, mit latunk az abran – de ha erdekel, megnezem a cikket, ahonnan valo.
Ha az erdekel, elengednek-e a jogdijat, vagy mennyibe kerulne: irj par kiadonak, nem tudom, egyseges-e a gyakorlatuk.
Azt tudom, hogy oktatasi celra tobb kiado elore elkeszitett, es letoltheto PowerPoint diakat ad ingyen, es szakmai konferenciakon bevett gyakorlat a publikalt eredmenyek abrainak utankozlese (sajat vagy mas szerzotol, a szerzo es forras megjelolesevel).
Ha a blogbejegyzest oktato celunak tekinted, mar otton is vagyunk.
En nem problemaznek ezen.
Elnézést a késői válaszért, apósomékat látogattam éppen. Gondoltam, hogy szólok előre, de nem a legjobb ötlet a világhálón bejelenteni, hogy nem leszek otthon öt napig.
“Az általad említett kritérium szerint nem tudom, melyik az NPHS2 gén vad allélja, lévén a több száz variáns számtalan allélt határoz meg, ezek döntő többsége nem patogén, ezért ezeket (számtalan polimorfizmust) egybemosva szokás leegyszerűsíteni vad allélra a fogalmat, ez általános a humán genetikában. (Hogy oldjátok ezt fel, ha nem labortörzsekről beszéltek?)”
Elméletileg az a vad allél, amelyik a természetben a leggyakoribb, ettől vad. A gyakorlatban valószínűleg a humán genom project során megszekvenált leggyakoribb allélt nevezik majd el vadnak, ami végül a referenciagenomba került. Nyilván emberekben rengeteg allél található minden egyes génre, tehát ez az elnevezés nem tudom mennyire tartható, de polimorfizmusnak ettől még hívhatóak.
A muslica genetikában általában a referenciaszekvenciát hívjuk vad allélnek, nyilván ez sokkal közelebb áll a legyekben található szekvenciákhoz, mert a legtöbb labortörzs ~100 éves és mérhetetlenül beltenyésztett, négy-öt alapító egyedtől származnak és rendszeresen nagyon szűk bottleneckeken mennek át. Nyilván rengeteg polimorfizmus lehet bennük, én eddig ahányszor ecetmuslica géneket szekvenáltam, mindig találtam bennük egy-két bázispár különbséget a referenciaszekvenciához képest. De egyébként ettől függetlenül egyáltalán nem biztos, hogy a vad típus domináns, például a GULO gén minden emberben pszeudogén, vagyis mindenki a recesszív, hibás változatát hordozza, vagy a tizenkettes kaszpáz, aminek a génje szinte minden emberben pszeudogén, egy inaktív allélt hordozunk, kivéve néhány afrikai törzset, amelyek működő Kaszpáz 12 fehérjét termelnek.
“Ebbe viszont, ha a többi polimorfizmust belemossuk, ezt is bele lehet. “
Bele lehet, de akkor máris egyenlőségjelet tettél egy 100% aktivitású fehérje és egy 41% aktivitású fehérje közé. Nyilván addig nincs is ezzel gond, amíg a két allél egyformán működik, de itt éppen ti mutattátok meg, hogy nem működik egyformán.
“Az enyhébb fenotípus hátterében az áll, hogy a remekül működő R229Q homodimerek még akkor is képződnek, amikor az a kiemelt mutációkkal társul, de ez nem a két allél együttes hatásának az eredménye, tehát ezt a klasszikus értelemben nem lehet köztes fenotípusnak nevezni.”
Bármelyik allél homozigótaként előállítja ezt a fenotípust? Akkor mégis minek lehet tekinteni, ha nem a két allél együttes hatásának?
“Nem tudom, van-e bármi jelentősége az in vitro kimutatott nefrin-interakció csökkenésnek, lévén, a null-R229Q asszociációt hordozó embereknek sincs az ég világon semmi fehérjevizelésük, pedig nekik már, ha az R229Q hatása jelentős lenne, igazán várható lenne. “
Egyáltalán nem biztos, hogy bármi köze van ennek a betegségnek a kialakításához, egyszerűen csak annyit mondtam, hogy ez egy, a vadnál rosszabbul működő fehérje, amit biokémiai módszerekkel is ki lehet mutatni, például a nefrinkötés erősségének vizsgálatával.
@ToryK:
” a lényeg mindkettőnk szerint az, hogy betegséget okoz, vagy sem, elkülöníthető az általa homozigóta formában létrehozott fenotípus a vadtól, vagy sem.”
Fenotípus nem csak a veseleállás lehet, hanem bármilyen mérhető változás az egyeden. Ezt mutattátok ki ti is a közleményetekben, hogy bár az R229Q nem okoz veseleálálst, de azért láthatóan rosszabbul működik, mint a vad allél. Ezért mondom erre, hogy egy hipomorf allél. Hiába mondod, hogy ez nem hipomorf allél, mert nem pisilnek fehérjét a homozigóták sem. Ha nem lenne az, akkor dominánsnak kellene lennie az összes mutáns allél fölött, mint a vadnak.
“A recesszíven öröklődő allélok által okozott betegségben van súlyosságbeli különbség, de nem szokás a hypomorph mutációt dominánsnak nevezni a null alléllal szemben, mert az általa létrehozott fenotípus enyhébb. (Ti ezt teszitek, jól értem?)”
Lehet, hogy nem szokás, de a helyzet ettől még az marad, hogy ez egy ko-domináns örökésmenet, mindkét allél részt vesz a fenotípus kialakításában. Két null allélt hordozó egyednek tíz évesen leáll a veséje, az R229Q/A297V allélket hordozó egyednek meg huszonöt évesen, ez egyértelműen két különböző fenotípus, ti magatok is elkülönítettétek.
SZVSZ a munkátok legértékesebb része éppen az, hogy ráirányítottátok a figyelmet, hogy a ez a nézet egyszerűen túlzott egyszerűsítés. Sőt, félreviszi dolgokat, hiszen ilyen esetben ha csak statisztikai alapon nézed, az R229Q allél nyilván nagyobb eséllyel fordul elő betegekben, viszont önmagában nem okoz veseleállást. Egy ilyen módon gondolkodó ember besorolná recesszív allélnek vagy “hajlamosító allélnek” és többet nem foglalkozna vele, így nem is fejtené vissza sohasem, hogyan öröklődik. Ti éppen azt mutattátok meg, hogy ez is monogénes, egyszerű mendeli módon öröklődik, csak éppen a sok allél zavarja a képet. Nyilván ez a módszer jó pár más öröklődő betegségre is használható lesz majd. Csak nem értem, miért nem ezt emelitek ki, ami egy könnyen megérthető, használható felfedezés, laikusoknak is elmagyarázható.
“Így jutunk mi oda, hogy eretnek módon két szintet különböztetünk csak meg, és ezt veted érzésem szerint a szemünkre. “
Miért vetném a szemetekre? Ez volt a kulcs ahhoz, hogy felderítsétek egy betegség öröklődését, ez egy ügyes dolog volt. Ha úgy tetszik, kicsit a dobozon kívül gondolkodtatok, így jutottatok ereményre ott, ahol mások nem. Ez jó. Csak azt nem értem, hogy miután már tudjátok, hogyan öröklődik ez a betegség, miért váltotok vissza a korábbi, túlságosan leegyszerűsített magyarázatra?
Igazából még mindig nem értem a problémát. Itt egy régebbi cikk ecemuslicákról, a gd gén különböző alléljeinek a kölcsönhatását vizsgálták ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11606540 ). A gd1 allél homozigóta állapotban és nullmutáns mellett is minden egyedben mutáns fenotípust eredményez, a gdvo27 ugyanígy homozigótaként és nullmutáns mellett is 100% penetranciával mutáns fenotípust ereményez, ami súlyosabb, mint a gd1 fenotípusa. Mindkettő recesszív a vaddal szemben. Ellenben ha csinálsz egy gd1/gdvo27 transzheterozigótát, az utódok 91% -a teljesen vad fenotípust mutat. Próbáld meg fölírni ugyanígy a dominanciaviszonyait: Gd>gd1, Gd>gdvo27, azt meg, hogy a gd1/gdvo27 transzheterozigótákban visszaáll a vad fenotpus, le sem tudod írni, mert nincs rá relációjel, hogyan jelöld annak az allélnek a fenotípusát, ami jelen sincs az egyedben, de mégis mutatja a két mutáns allél egymás mellett. Ugyanezt tudja a gd6 allél, homozigótaként vagy null mellett súlyos fejlődési zavarokat mutat, a gdTN124 homozigótaként enyhébb fejlődési zavarokat mutat, null fölött súlyosabbakat, de a gd6/gdTN124 transzheterozigóták 91% -ban visszaadják a vad fenotípust. Ellenben a gd1/gdTN124 transzheterozigótáknak már csak 6% -a mutat vad fenotípust, a gd6/gdvo027 transzheterozigóták pedig visszaadják a gdvo027 homozigóták fenotípusát, egyikük sem vad. Ezért nem szoktuk relációjelekkel leírni az egyes allélek kölcsönhatásait, mert egy csomószor nem lehet. Talán nem is kellene relációjelekkel felírni az allélek kapcsolatát és eltűnne a probléma is.
Magyarul az újdonság az, hogyha pechjére pont ilyen alléleket talált volna annak idején Mendel, nem sikerült volna neki visszafejteni a borsószemek öröklődését. De szerencséje volt, pont nem ilyen alléleket talált. De ettől ezek még egyszerű Mendeli módon öröklődnek. Csatlakoznék fordulo_bogyohoz, itt az a helyzet, hogy pusztán a fehérjeürítési fenotípus alapján nem különíthető el a két allél, de ti meggyőzően beunétek a fenotípust, meg is láthatjátok köztük a különbséget, attól teljesen függetlenül, hogy ennek mi köze a betegséghez. Egyébként ennyi erővel az AB vércsoportok öröklődése is éppen ennyire rengeti meg a mendeli genetikát, egy AB, A, B és 0 vércsoportú embert ugyanígy fenotípusosan egy tiszta vonalba sorolnánk, mert szabad szemmel nem látható a különbség köztük.
@fordulo_bogyo:
Kedves fordulo_bogyo!
Köszönöm a hozzászólásaid, többel egyetértettem, és elnézést a késői válaszért, elutaztam.
Az összetett heterozigóta (R229/R229Q) szülő két azonos fenotípust kódoló allélra heterozigóta, ezért érdekes a 2:2 fenotípus arány az F1 generációban. Ha két különböző fenotípust kódoló allélra lenne az, akkor nem hordozna újdonságot. Természetesen nem erről van szó.
A korábbi hozzászólásokban leírt hasadási arányok nem mendeliek, ez a cikkben is benne van, és sem a Nature lektorokat, sem a szerkesztőket, sem a genetikusok százait nem zavarta a kongresszusokon, ellenkezőleg, az is felmerült, hogy ez a cikk címébe is bekerüljön. Érdemes lehet elolvasni a cikket, mert Sexcomb félreértelmezése (a hypomorph allél-intermedier öröklésmenettel) teljesen félrevitte az oldalon a gondolkodást. A hypomorph-intermedier volt a korábbi elmélet, éppen ez dőlt meg a cikkben, mutatva rá az allél-dependens R229Q-patogenitásra, ami felborítja a transzmissziós rátát.
Továbbra is keressük a hasonló modellt, az eddig küldöttek csak az interallelikus komplementációra voltak példák, ez egy más rendszer, ahogy korábban leírtam. Ha esetleg tudsz hasonlót, kérem, írd meg. Köszönöm.
@Sexcomb:
“Elméletileg az a vad allél, amelyik a természetben a leggyakoribb, ettől vad. A gyakorlatban valószínűleg a humán genom project során megszekvenált leggyakoribb allélt nevezik majd el vadnak, ami végül a referenciagenomba került. Nyilván emberekben rengeteg allél található minden egyes génre, tehát ez az elnevezés nem tudom mennyire tartható, de polimorfizmusnak ettől még hívhatóak.”
A humán genom projektben vizsgált 9 ember szekvenciája alapán (nem meglepő módon) nem lehet meghatározni az egyes gének leggyakoribb allélját (a több száz közül). Humán gént szekvenálva ennek megfelelően gyakran botlunk olyan polimorfizmusba, amiben a vizsgált egyének döntő többsége eltér a referencia-szekvenciától. Meg sem említve a különböző populációk közötti allél-különbségeket, már ezek alapján is egyértelmű, hogy nem lehet meghatározni egy vad allélt, ahogy ti teszitek a labortörzsekkel, erre utaltam a korábbi válaszomban.
“Bele lehet, de akkor máris egyenlőségjelet tettél egy 100% aktivitású fehérje és egy 41% aktivitású fehérje közé. Nyilván addig nincs is ezzel gond, amíg a két allél egyformán működik, de itt éppen ti mutattátok meg, hogy nem működik egyformán.”
“Fenotípus nem csak a veseleállás lehet, hanem bármilyen mérhető változás az egyeden. Ezt mutattátok ki ti is a közleményetekben, hogy bár az R229Q nem okoz veseleálálst, de azért láthatóan rosszabbul működik, mint a vad allél. Ezért mondom erre, hogy egy hipomorf allél. Hiába mondod, hogy ez nem hipomorf allél, mert nem pisilnek fehérjét a homozigóták sem. Ha nem lenne az, akkor dominánsnak kellene lennie az összes mutáns allél fölött, mint a vadnak.”
“… ez egy ko-domináns örökésmenet, mindkét allél részt vesz a fenotípus kialakításában. Két null allélt hordozó egyednek tíz évesen leáll a veséje, az R229Q/A297V allélket hordozó egyednek meg huszonöt évesen, ez egyértelműen két különböző fenotípus, ti magatok is elkülönítettétek.”
A cikk legfontosabb üzenete az, hogy az R229Q NEM patogén a társuló mutáns (köztül null) allélok döntő részével (>90%). Ez azért van, mert a korábban hypomorphnak hitt (nefrinnel kevésbé reagáló…) R229Q allél remekül ellátja feladatát, ha a másik allélról átíródó fehérje hagyja nyugodtan működni. Az R229Q patogenitásához semmi köze nincs a nefrinnel való kapcsolatnak, ezt nagyon fontos megérteni. Az R229Q akkor vezet betegséghez, ha bizonyos misszensz mutációkhoz társulva olyan dimert képez, ami az R229Q podocint nem engedi kijutni a membránba. Ezen mutáns allélok, ha önmagukban vannak jelen, akkor ugyanott helyezkednek el a sejtben, mint az R229Q-val koexpresszálva, az ő lokalizációjuk tehát nem változik az R229Q függvényében. Tehát ezen mutáns allélok domináns negatív hatást gyakorolnak az R229Q podocinra, ami így a közelébe sem juthat szeretett nefrinjének. Nincs tehát szó hypomorph allélról, mert ha hypomorph lenne, akkor a null allélokkal társulva hasonlóan súlyos fenotípust okozna. És nincs szó kodomináns öröklésmenetről sem, mert az R229Q allél egészséges fenotípust kódol, tehát nem az általa kódolt fenotípus jelenik meg akkor, amikor a bizonyos misszensz mutációkkal társulva betegséghez vezet. Ez egy tisztán domináns negatív hatás, amit bizonyos mutációk fejtenek ki az R229Q-ra. Az R229Q-nak mindössze annyi a jelentősége, hogy sebezhetővé teszi a podocint bizonyos mutációkkal társulva. Erről szól az egész cikk, és lassan kezdem magamban feltenni a kérdést, hogy ha ezt nem értetted meg, akkor miért mondtál egyetlen pozitív mondatot is a cikkről, hiszen más újdonság nincs benne. Az intermedier öröklésmenet, hypomorph allél tehát a régi elképzelés volt, már nem igaz, biztosan nem tudtunk volna belőle Nature cikket írni.
“…ha csinálsz egy gd1/gdvo27 transzheterozigótát, az utódok 91% -a teljesen vad fenotípust mutat…”
Mivel magyarázzátok ezt? Interallelikus komplementációval? Ilyesmit küldj kérem, azzal a különbséggel, hogy ne két homozigóta állapotban mutáns fenotípust eredményező allélt, hanem egy mutáns és egy vad fenotípust kódoló allélt keresztezz, és térjen el a mendeli arányoktól az utódok fenotípusa. Erre a vita kezdetétől várok, de még senkitől nem érkezett állatmodell sem. Ha tudnál küldeni egy ilyen modellt (ami tehát megfelel az általunk leírtnak), akkor már volt értelme számomra a vitának.
“Ti éppen azt mutattátok meg, hogy ez is monogénes, egyszerű mendeli módon öröklődik”
Monogénes, de nem mendeli, ahogy a többi kivétel a monogénes mendeli öröklésmenetek közül sem az.
“Egyébként ennyi erővel az AB vércsoportok öröklődése is éppen ennyire rengeti meg a mendeli genetikát, egy AB, A, B és 0 vércsoportú embert ugyanígy fenotípusosan egy tiszta vonalba sorolnánk, mert szabad szemmel nem látható a különbség köztük.”
Az ABO fenotípusának lényege az ABO vércsoport, az NPHS2 alléloké a fehérjevizelés. Az ABO öröklésmenetének semmi köze az általunk leírthoz, de érzésem szerint ez csak egy idevetett, végig nem gondolt megjegyzés. Ha nem, és komolyan gondolod, amit írsz, akkor kifejtem, hogy miért.
@ToryK:
Kedves Kalman, lehetseges, hogy az eltero szakmai hatter miatt latjuk kulonbozen a mendeli/nem mendeli oroklodes kerdeset.
“Az összetett heterozigóta (R229/R229Q) szülő két azonos fenotípust kódoló allélra heterozigóta, ezért érdekes a 2:2 fenotípus arány az F1 generációban.”
Igazad van ameddig orvosi szempontbol fenotipuskent a homozigota allapotban beteg vagy egeszseges allapotot tekinted fenotipusnak.
Ugyanakkor a fenotipust a gen nem onmagaban kodolja, hanem az allelparjaval kozosen alakitja ki.
Igy tekintve az R229Q ketfele fenotipust eredmenyez, attol fuggoen, hogy melyik allel kerul melle a masik szulotol.
En meg baci molekularis biologiaval foglalkozom, szamomra a feherje mukodese, kapcsolata mas feherjekkel stb mind fenotipus, a bakteriumon nem nagyon van mit nezni, a mutans bakterium is el (kiveve a letalis mutaciot), csak bizonyos koulmenyek kozott van kulonbseg a vad tipusu es a mutans kozott.
Ami eszembe jut meg, mint analogia, az a szintetikus letalitas, amikor egy gen adott allelje jelenlete onmagaban eletkepes egyedet eredmenyez, am egy masik gel bizonyos alleljaval kombinalva letalis.
en.wikipedia.org/wiki/Synthetic_lethality
Ami a Ti munkatokban erdekes, hogy itt ugyanannak a gennek vannak szintetikusan letalis allel kombinacioi.
Amikor en a mendeli oroklodesre gondolok, akkor azokra Punnett tablazatokra gondolok, amelyek leirjak, hogy az ivarsejtekben talalhato genek hogyan kombinalodhatnak.
en.wikipedia.org/wiki/Punnett_square
Amikor azt irom, hogy szerintem mendeli oroklesmenet, akkor csak azt irom, hogy ilyen Punnett tablazatba foglalhato, epp ugy, mint a menedeli borsoszemek oroklodese.
Mas szoval ugy velem, hogy csak nevezektani kulonbseg van allaspontjaink kozott.
@ToryK:
“Nincs tehát szó hypomorph allélról, mert ha hypomorph lenne, akkor a null allélokkal társulva hasonlóan súlyos fenotípust okozna.”
Egyetlen kérdés: Az A297V domináns a vad allél fölött is? A hipomorf allél ugyanis annyit jelent, hogy valamilyen működése károsodott. Egyáltalán nem kötelező neki fenotípust mutatni deléció fölött sem.
“Az R229Q-nak mindössze annyi a jelentősége, hogy sebezhetővé teszi a podocint bizonyos mutációkkal társulva.”
De a vad nem sebezhető, ugye?
“R229Q allél remekül ellátja feladatát, ha a másik allélról átíródó fehérje hagyja nyugodtan működni.”
A vad meg akkor is, ha a másik fehérje nem hagyná működni. Ebből valószínűsítjük, hogy azért mégsem működik úgy, mint a vad.
“És nincs szó kodomináns öröklésmenetről sem, mert az R229Q allél egészséges fenotípust kódol, tehát nem az általa kódolt fenotípus jelenik meg akkor, amikor a bizonyos misszensz mutációkkal társulva betegséghez vezet.”
Akkor mi kódolja ezt a fenotípust? Szerinted sem az egyik allél, sem a másik. Akkor?
“Monogénes, de nem mendeli, ahogy a többi kivétel a monogénes mendeli öröklésmenetek közül sem az. “
“Az ABO fenotípusának lényege az ABO vércsoport,”
Ha szerinted a mendeli genetika cáfolata az, ha találsz két allélt, amelyek fenotípusát szabad szemmel nem lehet megkülönböztetni egymástól, akkor az AB vércsoportok öröklődése miért nem cáfolja ugyanígy a mendeli genetikát? A “lényege” nem genetikai fogalom.
Egyébként találtam neked való példát: Az Rh vércsoport öröklődését. Ugye minden állapotban életképes, szaba szemmel nem látható köztük különbség. Gondot csak akkor okoz, ha Rn- nőnek Rh+ magzata lesz, mert akkor ellenanyagot termelhet ellene, ami károsíthatja a gyereket (nyilván a második terhességtől kezdve). Itt viszont egy Rh- nőben az, hogy megjelenik -e a fenotípus, attól függ, hogy a férje milyen géneket hordoz, lehet 50%, ha a férj heterozigóta, lehet 0%, ha a férj homozigóta recesszív és lehet 100%, ha a férj homozigóta domináns. Meg még attól is függ, hogy első vagy sokadik gyerekkel terhes -e éppen. Próbáld meg ezt Punnet-táblán ábrázolni, hiszen itt nem csak a nő szüleinek a genotípusa számít, hanem a férjé is, meg a gyerekek száma is. A mendeli arányoktól pedig tuti eltér, mivel az első gyereknél rendszerint nem jelentkezik, tehát biztosan nem ad ki semmilyen 25-50-75% -os arányt. Tessék, akkor ez sem lehet mendeli öröklés, hiszen a fenotípus megjelenése nem is csak az egyed genotípusától függ, hanem a férjéétől, hogy hány gyereket szült már sőt, ha közben elválik és máshoz megy férjhez (vagy a postás is becsúszik apaként), a fenotípus megjelenése is változhat.
“Ilyesmit küldj kérem, azzal a különbséggel, hogy ne két homozigóta állapotban mutáns fenotípust eredményező allélt, hanem egy mutáns és egy vad fenotípust kódoló allélt keresztezz, és térjen el a mendeli arányoktól az utódok fenotípusa.”
Legutóbb még arról volt szó, hogy az az újdonság, hogy nem lehet relációjelekkel leírni az egyes allélok dominanciaviszonyait. Erre mutattam példát. Amit te kérsz, az egy technikai hiba, miszerint tudunk -e két olyan allélt mutatni, amelyeket szabad szemmel összetévesztenénk, de akad olyan test-cross, amiben szétválaszthatóak. Erre nehéz példát mutatni az ecetmuslica genetikában, mert ha nem veszik észre a különbséget, nem írnak róla cikket, ha pedig észreveszik, nem kezelik őket egy allélként.