Ha a taljánt láza rázza

Pár hete a Guardian-ben jelent meg egy rövidke hír, amely szerint a melegedő éghajlat miatt visszatérőben van Olaszországba a malária, amelyet 1970-ben (a jelek szerint nem túl hosszú időre) sikerült kiírtani. Itália lakói és a “váltóláz” közötti evolúciós birkózás már évezredek óta zajlik és bizony jócskán otthagyta a nyomait az ott élők genetikai állományán.

A maláriát Hippokrátesz említi először és a római birodalom idején már mindenképpen hétköznapi jelenségnek számított, bár a kor tanúinak még fogalmuk sem volt arról, hogy mi okozza a rendszeres és magas lázzal járó megbetegedést. Persze az már nekik is feltűnt, hogy a mocsaras területek körül valahogy gyakoribb a kór előfordulása, amit ezért hosszú ideig a mocsarak levegőjének tulajdonítottak; innen a név is: “mala aria”, azaz rossz levegő. (És ha már érdekes nyelvtörténeti kutakodásoknál vagyunk – nem kell megijedni, azért a blog nem váltott profilt – az “abracadabra” szó pont a malária “gyógyítására” való varázslatok kapcsán került először lejegyzésre.)

A kór okozójának leleplezésére csak 1880-ban került sor, amikor az Algériában dolgozó Charles Laveran-nak feltűnt, hogy a maláriában szenvedők vörösvértesteiben paraziták vannak. Az egysejtű parazita később a Plasmodium nevet kapta a keresztségben és bár ma már sok mindent tudunk róla, annyit mégsem, hogy gyógyítani tudjuk. A maláriás megbetegedések számát évente közel egymilliárdra becsülik és csak Afrikában több mint egymillió gyerekéletet írnak évente a számlájára. Talán fölösleges is mondanom, egy ennyire gyakori és gyilkos betegség igen erős szelekciós tényező azokon a területeken ahol szabadon pusztíthat – éppen ezért, orvosi gyógyír hiányában, az emberi szervezet saját fehérjéinek változtatgatásával, azaz mutációkkal igyekezett valahogy kivédeni a maláriát az elmúlt évezredek során. (Ideje volt rá, hiszen becslések szerint a kórokózó emberre veszélyes fajtája egyidős az emberiséggel, bár igazán jelentőssé csak ~10,000 éve, a mezőgadaság elterjedésével együtemben vált.)

Hogy jobban megérthessük a mutációk fontosságát, lássuk először nagyon dióhéjban, hogy is alakul egy Plasmodium életciklusa. A parazita elsődleges hordozói és továbbítói a szúnyogok (egész pontosan csak bizonyos fajok nőstényei – a hímek nem szívnak vért így nekik nincs szerepük a folyamatban). Az ő emésztőrendszerükben egyesülnek a parazita-ivarsejtek, majd az így kialakuló ún. ookinéta a bélfalban hoz létre egy oocisztát, aminek érésével létre jönnek az embert megfertőzni képes parazita sejtek. Ezek a szúnyog nyálmirigyébe vándorolnak és ott lesik az alkalmat, hogy gazdájuk táplálkozásakor átugorjanak annak táplálékforrásába, a humán köztesgazdába. Az emberi véráramba kerülő Plasmodiumok aztán a máj felé veszik az irányt, ahol a májsejtekben néhány hétig továbbfejlődnek és ezt követően lesznek készek a vörövértestek bevételére. Ott aztán egyrészük létrehozza az ivarsejteket, amelyek újabb szúnyogcsípéskor tovább terjeszthetik a betegséget, a többiek pedig addig osztódnak, amíg kisebb-nagyobb rendszerességgel szétvetik az otthonukul szolgáló vörösvértestet és újabbakat fertőznek meg. A vörövértestek pusztulása egybeesik a láz kialakulásával és a periodictás magyarázza a magyar “váltóláz” nevet is. (A periódus, a legveszélyesebb Plasmodium faj, a P. falciparum esetében 48 óra.)

A kórokozó kedvenc otthona tehát a vörövértest, amely egyben a vér oxigén szállításának legfontosabb eszközét, a hemoglobin nevű fehérjét állítja elő és tárolja. Tehát, ha a vörösvértest felszíne, metabolizmusa vagy belső környezete megváltozik (utóbbi pl. a sejtet kitöltő hemoglobin molekulák valamilyen szerkezeti változása miatt), az nehezített fokozat, az immunrendszert egyébként ügyesen kerülgető kórokozónak. És valóban, éppen ezek azok a helyek, ahol a malária sújtotta helyeken élő emberi populációkban, így Dél-Olaszország tengerparti vidékein levő falvakban változásokat fedezhetünk fel (a mellékelt ábrán a malária (B) és a thalassaemia nevű betegség előfordulása (A) látható – utóbbiról lásd alább).

Persze, mivel a vörösvértestek elsődleges funkciója az oxigén szállítás, így a legtöbb működésüket érő mutáció nemcsak a Plasmodiumok dolgát nehezíti meg, hanem ezt a szállító funkciót is akadályozza. Magyarán nem feltétlenül előnyös, olyannyira nem, hogy egyes esetekben homozigóta állapotban (vagyis mind az apai, mind az anyai kromoszómákon egy mutáns allél helyezkedik el) halálos lehet. De a heterozigóták, viszont előnyhöz jutnak, a mutációt egyáltalán nem hordozókhoz képest, és így a mutáció nem szelektálódik ki. Ezt nevezzük heterozigóta előnynek (heterozygote advantage) és talán mindenki fel tudja idézni korábbi olvasmányaiból ennek klasszikus példáját, az épphogy a maláriához kapcsolódó sarlósejtes vérszegénységet.

Az utóbbit a hemoglobin egyik globin-láncában (ezekről már a jéghal esetében volt szó), a β-láncban következik be egy olyan mutáció (HbS), ami miatt, amikor a fehérje leadja az oxigént, az egyes hemoglobin molekulák összekapcsolódnak, és többé nem lesznek képesek oxigént szállítani (az összetapadt fehérjék vörösvértesteket jellegzetes sarló alakban hajlítják meg, innen a betegség elnevezése). Homozigóta formában a mutáció gyakran már gyermekkorban halálos, de a heterozigóták 10x-es védettséget élveznek (hogy egész pontosan miért az még vitatott) a fertőzés ellen, a mutációt nem hordozókhoz képest. Ezzel magyarázható, hogy Szicília egyes partmenti falvaiban, ahol korábban gyakran pusztított a malária, a HbS allél előfordulási gyakorisága 13% körül van (teljes Szicília esetében a szám 2% körül van, ami még mindig magas egy homozigóta-letális mutáció esetében).

Ennél is gyakoribbak (és nemcsak Szicíliában, de Szardínián és Kalabriában is) az ún. thalassaemiák, amikor a globin gének szabályozó régióiban következik be változás, így megváltozik az arányuk, ami szintén hemoglobin hiányt és ezen keresztül vérszegénységet jellemző tüneteket okoz. Ezek a mutációk már “enyhébbek”, hiszen számos esetben homozigóta állapotban sem halálosak, de azért nem nevezhetőek kellemesnek sem.

Harmadik nagy mutáció-család a glükóz-6-foszfát-dehirogenáz (G6PD) enzimhez kapcsolódik. Ennek alapesetben az a feladata, hogy a vörövértestekből eltakarítsa egyes mérgező fehérjéket. Mutációja (ami egyébként favizmus néven ismert) következtében hamarabb elhalnak a vörösvértestek – azonban malária esetén ez egy előny, hiszen ha a parazita nem tudja befejezni a növekedési ciklusát a vörösvértestben, akkor képtelen lesz tovább fertőzni. Mostanra már biztos, hogy nem meglepő, hogy ez a mutáció is viszonylag gyakori a dél-olaszországiak körében (egyes régiókban elérheti az ~1-2%-ot is).

Mindhárom mutáció esetében külön érdekesség, hogy az első rezisztens allélokat még valószínűleg a korai görög telepesek hozták magukkal és azóta is fennmaradtak (ami nem csoda hiszen a szelekció továbbra is működött).

(A teljesség igényéhez hozzátartozik, hogy még egy utolsó maláriához kapcsolódó mutációt megemlítsek, ami ugyan Olaszországban nem fordul elő, de nagyon-nagyon gyakori Afrikában. Ez az ún. Duffy-antigén, amely a vörösvértest egy sejtfelszíni molekulájának mutációját rejti. Ez utóbbi miatt, az Afrikában gyakori másik Plasmodium faj, a P. vivax képtelen lesz hozzákapcsolódni a vörösvértestekhez, így nem is tudja azokat megfertőzni.)

(További részleteket a Malaria in Calabria oldalon lehet olvasni, ahonnan a kép is származik, illetve itt.)

Sallares, R, Bouwman, A, Anderung, C (2004) The Spread of Malaria to Southern Europe in Antiquity: New Approaches to Old Problems. Med. Hist. 48: 311–328.
Tishkoff, SA, Varkonyi, R, Cahinhinan, N, Abbes, S, Argyropoulos, G. et al. (2001) Haplotype Diversity and Linkage Disequilibrium at Human G6PD: Recent Origin of Alleles That Confer Malarial Resistance. Science 293: 455-462.
Astolfi, P, Lisa, A, Degioanni, A, Tagarelli, A, Zei, G (1999) Past malaria, thalassemia and woman fertility in southern Italy. Ann Hum Bio 26163-173.
Kwiatowski, DP (2005) How malaria has affected the human genome and what human genetics can teach us about malaria. Am J Hum Genet 77: 171-190.