Fordítva sült el a címadás, működött a szúnyogkísérlet

Pár nappal ezelőtt jelent meg egy új Scientific Reports cikk apropóján az indexen egy cikk, “Fordítva sült el a szúnyogkísérlet, szaporodtak a mutánsok” címmel. A cikket olvasva az egyszeri olvasó azzal a meggyőződésel állhat fel, hogy az Oxitec cég brazíliai kísérlete egyetlen nagy csőd volt, aminek az eredményeképp, ha egyáltalán valami, inkább egy méretes gebasz történt, hiszen a kiengedett szúnyogok még szaporodtak is.

Kicsit jobban megkapargatva a felszínt, azonban kiderül, hogy ez tipikus példája egy jerevánirádiós híradásnak. (Nota bene, tény, hogy nem egyedül az index és nem is csak a magyar sajtó ludas ebben).

Az állítás két része az, hogy 1.) meglepő, hogy visszaáll a populáció mérete és 2.) még inkább meglepő, hogy az új populációban megjelenik az Oxitec-szúnyogok genetikai állománya. Azonban, mint mindjárt látni fogjuk, az előzetes erdmények alapján pont ezt lehetett várni.

Rögtön az elején a kontextus: az Oxitec kísérleteinek a célja, hogy szúnyogállomány lokális bedöntésével a szúnyogok által közvetített betegségeket (zika, dengue) is felszámolja (legalábbis ideig-óráig).

Ahogy a felhasznált (RIDL-nek keresztelt) technológiáról írtam egy korábbi posztban, egy olyan transzgénikus konstrukcióról van szó, ahol egy nagy koncentrációban toxikus (és letális) anyag serkenti saját maga termelését, tetraciklin-függő módon. Utóbbi azért fontos, mert a laborban lehet teraciklin jelenlétében nevelni az állatokat (és ez legátolja a toxin öngerjesztő termelését), de a nagyvilágban nem terem minden bokorban tetraciklin, ezért ott el fognak pusztulni a lárvák.

Mi történik, ha kiengedjük a szúnyogokat (és a kiengedés itt nagy számokat jelent, nem 27 hónap alatt engedtek ki 450 ezret, ahogy az index cikkben írják, hanem 27 hónapig hetente ennyit)? Amíg jelen vannak, addig pusztulni fognak a lárvák, csökken a populáció. Ha azonban befejezzük a kiengedést, előbb utóbb visszaáll a kiindulási helyzet. Hogy miért? Mert nem egy zárt dobozban zajlik a kísérlet. Ahogy az előbb említett, bő három és fél évvel ezelőtti posztban írtam:

Ugyanakkor az OX513A egyik hátránya, pont a hatékonysága: mivel a transzgént hordozó szúnyogok a szabadban mind elpusztulnak, a terület ugyan ideiglenesen szúnyog-mentessé válhat, de nagy valószínűséggel hamarosan újonnan érkező szúnyogok népesíthetik be, amelyek jó eséllyel maguk is zika-hordozók lesznek. Azaz, a valóban sikeres fellépéshez folyamatosan kell a transzgénikus szúnyogokat tenyészteni és a szabadba kiengedni. 

Ez, mint a kísérletről később, 2017-ben megjelent cikk leírja pont így működött: 18 hónapig alacsony maradt a szúnyoypopuláció mérete, aztán lassan visszaállt az eredeti szintre. Vagyis, ez aligha tekinthetjük revelációnak, pont erre lehetett már e kezdeteknél is számítani.      

Mi a helyzet akkor a második állítással? Az Oxitec technikája, ahogy azt már 2007-es cikkükben is leírták, megfelelően alkalmazva jobbára kinyírja a lárvákat, de ez a hatás nem száz százalékos. Olyan 3-4% (laboratóriumi körülmények közt is) túlél – erre egyébként a friss cikk bevezető részeiben is hivatkoznak, pont ebből indult ki a vizsgálat!

Vagyis az, hogy kismértékben a kieresztett szúnyogok genetikai anyaga bekeveredett a már ott élő populációba (és itt hangsúlyozni kellene, hogy nem a transzgénikus konstrukcióról van szó, hanem a teljes genom egy kis százalékáról), szintén nem nevezhető se váratlannak, se meglepőnek. Az Oxitec előkísérletei pont ezt az eredményt vetítették előre.

Marad tehát az egyetlen releváns kérdés, hogy ennek a hibridizációnak lesz-e valami következménye? Az index (és az általa fordított angol források) felvetik, hogy esetleg valami “ellenállóbb faj” jöhet létre, de igazából nincs meghatározva, hogy ez mit is jelent (pl. mi ellen ellenállóbb?). A valóságban egyelőre senki nem vizsgálta meg a hibrideket, így épp úgy lehet, hogy kevésbé fittek (gyakori velejárója a hibridizációnak a felmerülő molekuláris-szintű inkompatibilitások miatt), mint az, hogy “ellenálóbbak”. Pont ezért is fontos, ahogy a cikk végén említik, a folyamatos monitorzás.

Amiről már nem szólt sem az index cikk, sem a legtöbb angol nyelvű kommentár, hogy mi a helyzet az egyéb pontenciális szúnyog-ellenes stratégiákkal.

Az egyik ezek közül az ominózus (CRISPR-alapú) gene-drive, amelynél vegyesek az eredmények. Egy 2017-es kutatásban, ahol egy olyan génre engedték rá a drive-ot, amit fontosnak gondoltak a nőstények fertilitásához, viszonylag hamar kialakult a rezisztencia, ugyanis a genomszerkeszteni kívánt hely jól tolerált kisebb mutációkat, így hamarosan azok meg is jelentek és néhány generáció alatt rezisztenssé tették a vizsgált laborpopulációkat (lásd alább).

Ugyanakkor, amikor ugyanaz a csoport egy másik, a nem-meghatározásban fontos gén, a double-sex nőstényekre jellemző izoformáját vette célba, akkor interszex-fenotípusú, teljesen steril nőstények születtek és a vizsgálat időtartama alatt még rezisztencia sem alakult ki, a kísérletet ismertető 2018-as Nature Biotechnology cikk tanúsága szerint.

Vagyis látható, hogy a gene-drive kísérletek gondos előkészítése nagyon fontos és nem mindig jósolható meg előre, hogy mely gének funkcionálnak jobban gene-drive targetként és melyek kevésbé.

A harmadik (RIDL-transzgének és gene-drive-ok mellett) alkalmazott kontroll-stratégia az az ízeltlábúak egyik leggyakoribb parazitájához, a Wolbachia-hoz kapcsolható. Ez a “természetes” stratégia részben nem annyira természetes, mert valamiért, bár rengeteg fajt szívesen fertőznek ezek a baktériumok, vannak szúnyog-fajok, akiknél komoly rásegítés kellett, hogy ez bekövetkezzen.

De, amiért megéri, mert két fajta stratégia is működhet, ha egyszer sikerül megfertőzni egy adott fajt Wolbachia-val. Egyrészt a “citoplazmatikus inkompatibilitásnak” nevezett jelenség miatt: fertőzött hímek nem-fertőzött nőstényekkel szaporodva nem hoznak létre életképes utódokat. (Ezért ebben az esetben a stratégia Wolbachia-hordozó hímek kieresztése nagy mennyiségben olyan területeken, ahol még nincs Wolbachia a természetes populációban). A másik lehetőség, hogy a fertőzött nőstények nem jó vektorok, nem hordozzák pl. a dengue-vírust. (A témában mindenkinek csak ajánlani tudom Ed Yong szuper cikkét, ami pár évvel ezelőtt a The Atlantic-ben jelent meg.) 

Az előbbi stratégiát alkalmazták az egyik nyáron publikát, nagy léptékű kísérletben, ahol a kínai Kuangcsou pár szigetén engedtek el Wolbachia-val fertőzött hím szúnyogokat (ez esetben Aedes albopictus-t). Az eredmények egyelőre meggyőzőnek tűnnek: két évvel a kísérlet megkezdése utána a kiengedéshez közeli helyeken (a kontroll populációkhoz képest), szinte teljes szupresszió figyelhető meg, azaz csak elvétve tudtak normális, szaporodóképes nőstényeket befogni.   

Szóval itt tartunk most. Hogy melyik technológiájé lesz a jövő, azt most még nehéz megmondani, de – visszakanyarodva az eredeti kérdésre – az Oxitec technológiája, pont azért, mert már hosszú ideje tesztelt dologról van szó, nem biztos, hogy temetendő.

(A fedőkép a University of Greenwich oldaláról származik.)

Evans BR, Kotsakiozi P, Costa-da-Silva AL, Ioshino RS, Garziera L, et al. (2019) Transgenic Aedes aegypti Mosquitoes Transfer Genes into a Natural Population. Sci Rep 9(1):13047.
Garziera, L. et al. (2017) Effect of interruption of over-flooding releses of transgenic mosquitões over wild populatio of Aedes aegypti: two case studies in Brazil. Entomol. Eperiment. Appl. 164: 327–339.
Hammond AM, Kyrou K, Bruttini M, North A, Galizi R,et al. (2017) The creation and selection of mutations resistant to a gene drive over multiple generations in the malaria mosquito. PLoS Genet 13(10):e1007039.
Kyrou K, Hammond AM, Galizi R, Kranjc N, Burt A, et al. (2018) A CRISPR-Cas9 gene drive targeting doublesex causes complete population suppression in caged Anopheles gambiae mosquitoes. Nat Biotechnol 36(11):1062-1066.   
Zheng X, Zhang D, Li Y, Yang C, Wu Y,et al. (2019) Incompatible and sterile insect techniques combined eliminate mosquitoes. Nature 572:56-61. doi: 10.1038/s41586-019-1407-9.