Az antibiotikumoknak ellenálló baktériumok az egészségügy egyik komoly kihívása, nem véletlenül próbálkoznak jó páran új elven működő baktériumölő szerek készítésével. Egy friss cikk viszont igazi különlegesség: az első és utolsó szerzői a Szegedi Biológiai Kutatóközpontban és a Ljubljanai Egyetemen dolgoznak, igazi európai fejlesztésről beszélhetünk hát.
Az eredeti elképzelésük egyszerűen vázolható: az antibiotikumok általában a baktériumok életműködéseit egy ponton zavarják meg. Ha egyszerre két életfolyamatukat szeretnénk gátolni, akkor jelenleg két hatóanyagot kell kevernünk, ami nem várt nehézségeket okozhat, hiszen két különböző gyógyszermolekulának kellene körülbelül egyszerre felszívódni, a célszövetbe jutni, ami nehezíti az alkalmazásukat. Ellenben ha olyan molekulákat terveznénk, amik egymaguk két életműködést gátolnak, akkor ezek a problémák máris megszűnnek, mégis több ponton támadhatjuk a kórokozót. Sőt, ennél tovább mentek, eleve olyan molekulákat terveztek, amik a mellett, hogy egyszerre több létfontosságú fehérje működését gátolják, az egyes fehérjék több, a fehérje működéséhez nélkülözhetetlen aminosavval is erős kölcsönhatást alakítanak ki, így sokkal nehezebben alakul ki ellenük rezisztancia, mivel a célfehérje több ponton kellene hogy megváltozzon ahhoz, hogy hatástalanná váljon az antibiotikum.
Ehhez két hasonló fehérjét választottak ki (DNS giráz és topoizomeráz IV), amik nélkülözhetetlenek a baktérium DNS megkettőződésekor, ám hasonló a térszerkezetük, így viszonylag könnyű olyan molekulát tervezni, ami mindkettő működését zavarja. A tervezési munkát tisztán számítógépes alapon végezték, mivel a két megcélzott fehérje kristályszerkezete ismert, így egy programmal modellezték az egyes módosított vegyületek és a fehérjék kölcsönhatását, ezzel valószínűleg a fejlesztés költségeit alacsonyan tartották. Olyan vegyületet akartak készíteni, ami a fehérjéken belül olyan aminosavakkal lép kölcsönhatásba, amik a több mint ezer ismert genomú közeli rokon baktériumfajban változatlanok: nyilván ezek szükségesek a működéséhez. Két ilyen molekulát közöltek le végül, amiket kissé szárazon ULD1 és ULD2 néven említenek.
Amikor élesben kipróbálták a két vegyületet, azt tapasztalták, hogy mindkettő erősen gátolja jó pár fontos, nehezen kezelhető fertőzést okozó emberi kórokozó szaporodását, még a különösen nehezen irtható MRSA és VRSA (methicillin-ellenálló és vankomicin-ellenálló Staphylococcus aureus) törzsekét is. A szerzők nem vádolhatóak azzal, hogy életszerűtlen eredményeket hajszolnának, száz különböző, kórházakban gyűjtött S. aureus törzsön próbálták ki a molekuláikat. Mindkettő a legtöbb vizsgált hagyományos antibiotikumnál hígabb oldatban is elpusztította a kórházi törzseket, láthatóan jól működnek. Kipróbálták a két vegyület hatását egér rendszerben is, injekcióban adva és kenőcs alakjában is éppen olyan hatásosnak bizonyultak nehezen kezelhető fertőzések ellen, mint a bevett antibiotikumok.
Megvizsgálták, hogy milyen könnyen alakulnak ki az új hatóanyagoknak ellenálló mutánsok. Tíz baktériumtörzset tartottak fenn párhuzamosan, egyre emelve a táptalajukban az antibiotikum mennyiségét. Az eredményeket egy másik antibiotikumhoz hasonlították: körülbelül száz nemzedék alatt a régi antibiotikum jelenlétében nevelt baktériumtörzsek növekedését már csak a kiindulási antibiotikummennyiség háromszázszorosa gátolta, míg az ULD1 és ULD2 tartalmú táptalajon nevelt kultúrákat még huszonötszörös antibiotikummennyiség is gátolta. Láthatóan a kórokozók nagyon nehezen válnak ellenállóvá e két molekulával szemben. Ráadásul ezért a korlátozott rezisztanciáért is végzetes árat fizettek a baktériumok: a tíz törzsből kilenc életképessége a szülői törzs tizedére zuhant, vagyis antibiotikumot egyáltalán nem tartalmazó táptalajban is nehezen nőttek, láthatóan a bennük rögzült mutációk lassították az osztódásukat, ami egy kórokozónál komoly hátrány, hiszen az ilyen mikróbákat az immunrendszer könnyen legyűri. Vélhetőleg ezek ellen a szerek ellen lassan alakulnak majd ki ellenálló baktériumtörzsek.
Magyar és szlovén kutatók egy okos stratégiával, újszerű módszerrel egészen ígéretes hatóanyagokat fejlesztettek ki. Ha nem derül ki róluk, hogy valamilyen nem várt mellékhatást mutatnak, akkor bizony könnyen válhatnak a patikában is megvehető gyógyszerré.
Nyerges, A., Tomašič, T., Durcik, M., Revesz, T., Szili, P., Draskovits, G., … & Zega, A. (2020). Rational design of balanced dual-targeting antibiotics with limited resistance. PLoS biology, 18(10), e3000819.
igy ez tényleg egysezrűnek és főleg olcsónak tűnő módszer. DE azt nem értem igazán, mindenütt azt olvasni, az új antibiotikum kifejlesztése nagyon drága, kicsit a nyereségessége, ezért nem foglalkoznak vele a nagy gyógyszeripari mamutok. Ez a módszer eddig nem jutott eszükbe?
@Irbisz: A probléma az, hogy az, hogy van egy molekulám, ami petri-csészében öli a baktériumokat egyáltalán nem azt jelenti, hogy van egy eladható gyógyszerem is.
Első körben ki kell találni, hogyan lehet emberben alkalmazni. Felszívódik -e a bélből? Ha igen, jó, ha nem, akkor megint rá kell ereszteni egy adag kutatót, hogy lehet -e úgy módosítani, hogy felszívódjon? Ez megint idő és pénz, amit be kell fektetni. Eláll -e tablettában? Ha igen, jó. Ha nem, megint ide egy csapat vegyészt, akik stabilabbá teszik valamilyen módosítással.
Ha már odáig eljutottak, hogy megvan a gyógyszer, működik, akkor kezdődnek a klinikai tesztek, amik szintén egy rakás pénzt emésztenek föl és bármelyik lépésben elbukhat a molekula. Kiderül, hogy 5% eséllyel májkárosodást okoz? Allergiás reakciót vált ki? Vesekövet okoz? Magzati károsodást?
Ha mindezt végigpörgetik és átmegy minden teszten, csak akkor lehet belőle patikában kapható gyógyszer. De ugye az összes olyannak a tesztelését is ki kell fizetni, ami elbukott valahol a folyamat során, annak az árát is annak a kevés terméknek kell behoznia, ami végül a boltokba került.
De végül boltba került a szer. Az orvosok örülnek, rögtön utolsó lépcsős szernek nyilvánítják, hogy lassítsák a rezisztancia kilakulását, a kutya nem fogja megvenni, mert csak annak adják be, akinél már három másik antibiotikum nem használt. Közben neked ketyeg a szabadalmad, ugye húsz évre kaptál monopóliumot a termékre, abból jön le az engedélyeztetés ideje. Az elején, amikor neked termelne pénzt, akkor meg szándékosan nem adják be a betegeknek, mire tömegesen használni kezdik, akkorra meg már valami indiai gyár készíti generikus gyógyszerként, aki a kutatás-fejlesztésbe egy vasat sem tett bele.
Szóval az antibiotikum-fejlesztés valóban elképesztően drága és hosszadalmas folyamat, ezek a hatóanyagok eddig csak a legelső lépésig jutottak bennük. Az igazán drága folyamatok még ez után következnek.