Kérdéses, hogy mai kutatási módszereinkkel megérthetjük-e az agy működését

1990 decemberében az emberiség első alkalommal detektálta egy bolygón az élet jeleit az űrből. Az, hogy erről nagyon kevesen tudnak, nem a nemzetközi háttérhatalmak ármánya, hanem annak a következménye, hogy laikusok szemével nézve az esemény banalitása a fölöslegesség határát súrolta. De nem volt az.

A jelzett időpontban a Föld mellett elhaladó Galilei szonda érzékelőit Carl Sagan és munkatársai bolygónk felé fordították, és ahogy azt később leírták, a légkörben kiemelkedően magas oxigén tartalmat érzékeltek és a termodinamikai egyensúlytól lényegesen eltérő mennyiségű metánt, a felszínen pedig egy nagy gyakoriságú, vörös hullámhosszú fényt elnyelő pigmens jelenlétét, amelyek együttesen azt valószínűsítették, hogy a bolygón élet van. Sőt, az amplitúdómodulált rádiójelek jelenléte még az intelligens élet lehetőségét is felvetette.

Mindezt természetesen a Galilei nélkül is tudtuk, de pont ezért volt annyira fontos a kísérlet: ha ugyanis a szonda méréseivel az egyetlen ismert, életet rejtő bolygón sem tudnánk felfedezni az élet jeleit, akkor aligha várhatjuk, hogy a világűr egy távoli pontján majd sikerülni fog.

Saganék cikke a kontrollkísérletek fontosságát mutatja, amelyek hiányában a kísérletes munka eredményei sokkal nehezebben és kisebb bizonyossággal értelmezhetők. A gond persze ott van, hogy nem minden esetben vannak jó és egyértelmű kontrollkísérletek – de ilyenkor is törekedni kell persze arra, hogy ha kell kreatív kérdésfeltevéssel megbizonyosodjunk arról, hogy választott módszereink valóban alkalmasak-e a kitűzött cél elérésére.

Ennek a kreativitásnak a remek példája Eric Jonas és Konrad Kording cikke, ami még májusban került fel a bioRxiv-ra és amelyben azt az egyszerű kérdést tették fel, hogy egy ha egy mai idegtudós, kvázi marslakóként rácsodálkozna egy mikroprocesszorra, képes lenne-e megfejteni a működését.

Megérthető-e egy 41 éves mikroprocesszor működése?

Az agy (pontosabban az idegrendszer) és a mikroprocesszor működésének analógiája most már évtizedes múltra tekint vissza, és bármennyire is sokkal primitívebbek még a mai chipek is, mint egy kicsit is komplexebb élőlény idegrendszere, továbbra is a legtöbben elfogadhatónak tekintik az összehasonlítást. Ráadásul az analógia mind a számítástechnikát, mind az agykutatást komolyan inspirálta: az idegsejtek és egyszerűbb idegi hálózatok működésének feltárása inspirálta a mesterséges neurális hálózatok (ANN) kialakítását, illetve az idegtudomány fejlődése egyesek szerint elérhető céllá tette, hogy számítógépeken szimuláljuk az agy működését a következő évtizedben (erről szólna legalábbis az EU történetének egyik legambiciózusabb kutatási projektje, a Human Brain Project). Különösen ez utóbbi törekvések tükrében nagyon is aktuális Jonas és Kording kérdésfeltevése.

‌A MOS6502 számos kultikus számítógépben megtalálható volt. (Forrás: visual6502.org)

A két szerző az egyik legklasszikusabb mikroprocesszor, az 1975-ben piacra került MOS6502 működésének vizsgálatán keresztül próbálta megérteni, mire is jöhetünk rá a jelenlegi módszereinkkel. A vetélytársainál sokkal olcsóbb, nyolcbites MOS6502 indította el annak idején az otthoni személyi számítógépek forradalmát: ez volt az első Apple gépekben, az Atari 400 és 800-ban, a Commodore64-ben, vagy a Nintendo NES-ben is, vagyis szinte mindenben, ami egykor számított. Talán megdöbbentően hangzik, de a fentiek ellenére pontos kapcsolási rajz nem maradt ránk, ezért pár évvel ezelőtt néhány fanatikus srác mikroszkópok segítségével visszafejtette, hogy miként is működött a legendás CPU, és el is készítettek egy működő szimulációt. Így született a Visual6502 project, amelyben aztán a szimuláció működését különböző klasszikus Atari játékokkal (Space Invaders, Donkey Kong és Pitfall) is igazolták.

Ezt a virtuális (de egyébként működésében az eredetivel egyenértékű) MOS6502-t használta fel Jonas és Kording is a munkájához. Így gyorsabban is haladtak, meg hát nem mellesleg megkíméltek egy csomó múzeumba való valódi chipet a megsemmisüléstől. Megcsináltak mindent, amit ma egy idegtudós megtehet vizsgálata tárgyával: leírták a chipet felépítő transzisztorok közti összes kapcsolatot, megvizsgálták, hogyan változik (esetenként szűnik meg) a CPU működése, ha egy-egy transzisztort eltávolítunk (ez biológiában a mutánsok vizsgálatával analóg). Leírták, hogy milyen összefüggés írható le két, vagy több tetszőlegesen kiválasztott transzisztor működésében, bizonyos „viselkedés” (pl. Space Invaders futtatása) során, vagy, hogy a legmodernebb teljes agyat lefedő képalkotási technikákat szimulálják, mi látható, az összes transzisztor aktivitását egyszerre monitorozták a különböző játékok futása közben.

‌A teljes agy megfigyelésével (whole brain scan) analóg kísérlet, ahol az összes tranzisztor működését figyelik a Pitfall (fent), Donkey Kong (középen), vagy Space Invaders (alul) játékok során. (Forrás: bioRxiv)

Egy táskarádiót sem tudnak megjavítani

Jonas és Kording cikke, minden szellemessége ellenére persze nem teljesen eredeti – ezt egyébként maguk a szerzők sem rejtik véka alá. Az első, aki hasonló kérdésfelvetésre vetemedett, az Yuri Lazebnik volt, aki 2002-ben a Cancer Cell című szaklapban közölt egy cikket „Meg tudna-e javítani egy biológus egy rádiót?” címmel. A cikk apropója az volt, hogy sok tízezer cikk és évtizedes kutatás ellenére, a programozott sejthalállal (apoptózissal) foglalkozó kutatók tulajdonképpen még mindig nem látták rendesen, hogy miképp is szabályozott a folyamat, vagy, hogy mi pontosan a szerepe benne a nagyon sokak által tanulmányozott p53 fehérjének. A cikkben Lazebnik az ismeretlen kapcsolási rajzú rádiót hozta a jelátviteli útvonal analógiájaként (hiszen ez is egyfajta jelet alakít át egy másikká, csak épp itt elektromágneses hullámból lesz hanghullám) és a korábban már említett logika alapján azt elemezte, hogy a kor ismeretei és metodológiái szerint miképp kezdene neki egy ismeretlen kapcsolási rajzú rádió elemzésének egy biológus. Miképp tulajdonítana fontos szerepet, majd mégfontosabb szerepet a sok kutató a különböző komponenseknek, anélkül, hogy valójában értenék, miképp függenek össze a nagy egészben.

A Yuri Lazebnik által vizsgált rádió, illetve annak egy biológus által generált „jelátviteli útvonala” (a) és mérnökök által készített kapcsolási rajza (b). (Forrás)

Lazebnik következtetése elég lesújtó volt: ott és akkor esélye sem lett volna a biológusnak megfejteni, hogy valójában miként is működik egy egyszerű táskarádió-szerkezetű jelátviteli útvonal. Épp ezért azt sürgette, hogy a biológusok egyfajta mérnöki mentalitást (is) vegyenek fel, mert a probléma ilyen jellegű megközelítése sokkal nagyobb sikerrel kecsegtethet.

Részben Lazebnik cikkének is köszönhető, hogy a tudományterület valóban aktívan elkezdett errefele mozdulni, egyre többen és gyakrabban alkalmaztak pl. bonyolult hálózaetlemzési algoritmusokat biológiai útvonalak jobb megértésére és számos fontos felfedezés születtet a mérnökies szemléletnek köszönhetően.

Ennek ellenére Jonas és Kording következtetése hasonló kicsengésű, mint másfél évtizede Lazbeniké volt: mindent bevetve sem lennénk képesek megérteni a CPU működését a jelenlegi technológiákkal. Pontos kapcsolati rajzot készíthetnénk (melyik transzisztor, melyik másikkal kapcsolódik), sok mindent tudnánk végül arról, hogy ki kivel tüzel egyszerre, de a mikrochip működésének alapvető logikáját aligha tudnánk magunkévá tenni. És pont ez az egyik ok, ami miatt (is) sokan szkeptikusak a Human Brain Projecttel kapcsolatban.

Mérnökebbek lesznek a neurobiológusok

Jonasék ezzel kapcsolatban azt javasolják, hogy a jövőben még nagyobb hangsúlyt fordítsunk neuroinformatikára (az idegrendszer megfigyelése során születő hatalmas adathalmazok kielemzésére, hogy eddig fel nem ismert összefüggéseket találhassunk), illetve új metodológiák kifejelesztésére, amelyek az eddigiekkel együttesen a rendszer működési logikájának pontosabb feltárását segíthetik.

Azt jelenti-e mindez, hogy a (neuro)biológusok metodológiai ládikája alapos kiegészítésre/felfrissítésre szorul? Részben mindenképpen. De azért nem kell megfeledkezni mindarról sem, amit eddig csináltak, hiszen a biológusok vs. mérnökök összehasonlításban néha a másik irányban is lehet inspirációt nyerni. A Harvard Business Review-ban pár hete jelent meg egy cikk, aminek pont az a lényegi mondanivalója, hogy a programozók és mérnökök a biológusok mentalitását használva kellene teszteljék alkotásaikat, hogy hamarabb felismerjék/megértsék, hogyan romolhatnak el a dolgok azok működése közben, és ezekre előre felkészülve sokkal robusztusabb rendszerek készülhetnének.

Egy korábbi impaktákban Rancz Edével beszélgettünk a Human Brain Project-el kapcsolatos problémákról:

‌‌

(A fedőkép innen származik.)  

[A poszt eredetileg a ScienceMeetup blogjában jelent meg.]

Jonas E, Kording K (2016) Could a neuroscientist understand a microprocessor? bioRxiv 055624; doi: http://dx.doi.org/10.1101/055624
Lazebnik Y. (2002) Can a biologist fix a radio?–Or, what I learned while studying apoptosis. Cancer Cell 2(3): 179-82.
Sagan C, Thompson WR, Carlson R, Gurnett D, Hord C (1993) A search for life on Earth from the Galileo spacecraft. Nature 365(6448): 715-21.