![\"technology_immunotherapy1n.png\"](\"https:\/\/m.blog.hu\/cr\/criticalbiomass\/image\/technology_immunotherapy1n.png\")
<\/p>\n<\/p>\n
A tumorimmunol\u00f3gia fejl\u0151d\u00e9s\u00e9nek k\u00f6sz\u00f6nhet\u0151en az elm\u00falt p\u00e1r \u00e9v val\u00f3di \u00e1tt\u00f6r\u00e9st hozott a r\u00e1kkutat\u00e1sban ami az elk\u00f6vetkez\u0151 id\u0151szakban nagy val\u00f3sz\u00edn\u0171s\u00e9ggel alapvet\u0151en megv\u00e1ltoztatja a jelenlegi kezel\u00e9si elj\u00e1r\u00e1sokat. Az \u00faj gy\u00f3gyszerek k\u00f6z\u00f6s neve immunmodul\u00e1l\u00f3 antitestek vagy immune checkpoint inhibitor-ok.<\/p>\n
Az eredm\u00e9nyek jelent\u0151s\u00e9g\u00e9t jelzi, hogy a Science magazin a 2013-as \u00e9v tudom\u00e1nyos \u00e1tt\u00f6r\u00e9s\u00e9nek<\/a> nevezte az el\u00e9rt eredm\u00e9nyeket, a szakter\u00fclet atyj\u00e1nak tekintett James P. Allison<\/a> pedig a napokban kapta meg a rangos Lasker DeBakey Clinical Research Award<\/a>-ot. A sikerek azonban nem j\u00f6ttek k\u00f6nnyen, a tumorimmunol\u00f3gia t\u00f6bb \u00e9vtizednyi sikertelens\u00e9g ut\u00e1n jutott el a klinikai eredm\u00e9nyek f\u00e1zis\u00e1ba. Ebben a cikkben a k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 tumorellenes immunter\u00e1pi\u00e1s elj\u00e1r\u00e1sokrol lesz sz\u00f3, k\u00fcl\u00f6n\u00f6s tekintettel a fent is eml\u00edtett \u00e9s leg\u00edg\u00e9retesebbnek tartott \u00fan. checkpoint inhibitor antitestekre.<\/p>\n <\/p>\n Korai immunter\u00e1pi\u00e1s k\u00eds\u00e9rletek<\/strong><\/p>\n Paul Erlich m\u00e1r a m\u00falt sz\u00e1zad elej\u00e9n megfogalmazta, hogy immunrendszer hi\u00e1ny\u00e1ban a tumorok nagyobb es\u00e9llyel alakulhatnak ki. A p\u00e1r evtizeddel k\u00e9s\u0151bb kidolgozott immun-surveillance<\/a> elm\u00e9let szerint immunrendszer\u00fcnk folyamatos, l\u00e1thatatlan harcban \u00e1ll a r\u00e1kos transzform\u00e1ci\u00f3n \u00e1tesett sejtjeinkkel. A tumorsejtek genomi\u00e1lis instabilit\u00e1s r\u00e9v\u00e9n onkog\u00e9n mut\u00e1ci\u00f3kkal a darwini szelekci\u00f3 eszk\u00f6zeivel harcolnak, \u00e9s klinikailag diagnosztiz\u00e1lhato tumor csak abban az esetben jelenik meg, ha a tumorsejtek \u00e1llnak nyer\u00e9sre.<\/p>\n Ebb\u0151l a gondolatmenetb\u0151l logikusan k\u00f6vetkezett, hogy immunrendszert mobiliz\u00e1lni lehetne a r\u00e1k ellen. Hossz\u00fa \u00e9vtizedek \u00f3ta folynak az erre ir\u00e1nyul\u00f3 k\u00eds\u00e9rletek. Abb\u00f3l a megfigyel\u00e9sb\u0151l kiindulva, hogy bakteri\u00e1lis eredet\u0171 b\u0151rfert\u0151z\u00e9s egyes r\u00e1kos betegekben a tumor visszah\u00faz\u00f3d\u00e1s\u00e1hoz vezetett, eleinte \u00e1ltal\u00e1nos immunaktiv\u00e1ci\u00f3val pr\u00f3b\u00e1lkoztak, pl. BCG mycobacteriumok helyi injekt\u00e1l\u00e1s\u00e1val, \u00e1m ezek a pr\u00f3b\u00e1lkoz\u00e1sok csak m\u00e9rs\u00e9kelt sikereket hoztak.<\/p>\n K\u00e9s\u0151bb, hasonl\u00f3an a k\u00f3rokoz\u00f3k elleni vakcin\u00e1ci\u00f3hoz<\/a>, tumor-specifikus antig\u00e9nek (tumorantig\u00e9nekkel, azaz tumorokon jelenl\u00e9v\u0151 molekul\u00e1kkal) elleni vakcin\u00e1ci\u00f3kkal k\u00eds\u00e9rleteztek. A kialakul\u00f3 sejtes immunv\u00e1lasz, konkr\u00e9tan az \u00fan. citotoxikus T sejtek (T limfocit\u00e1k), elpuszt\u00edtj\u00e1k a tumor sejteket, pont \u00fagy, mint a v\u00edrusfert\u0151z\u00f6tt sejteket. Annak ellen\u00e9re, hogy siker\u00fclt bizony\u00edtani, hogy tumorellenes T sejtek l\u00e9trehoz\u00e1sa lehets\u00e9ges, a klinikai tesztek sor\u00e1n az \u00e1t\u00fct\u0151 sikerek elmaradtak. A k\u00f6zelm\u00faltban ugyan enged\u00e9lyezt\u00e9k az USA-ban az els\u0151 tumorvakcin\u00e1t (Provenge<\/a>) prosztatar\u00e1k ellen, \u00e1m a minim\u00e1lis ter\u00e1pi\u00e1s hat\u00e1s \u00e9s a komplik\u00e1lt k\u00f3rh\u00e1zi kezel\u00e9s (minden p\u00e1ciensnek egyedileg kell elk\u00e9sz\u00edteni a vakcin\u00e1t) miatt ez nem lett sz\u00e9les k\u00f6rben elterjedt.<\/p>\n A tumorellenes vakcin\u00e1ci\u00f3k sikertelens\u00e9g\u00e9nek egyik f\u0151 oka az immuntolerancia<\/a>. Immunrendszer\u00fcnkben t\u00f6bbr\u00e9t\u0171 mechanizmus gondoskodik arr\u00f3l, hogy a szervezet saj\u00e1t struktur\u00e1i ellen ne alakuljon ki immunv\u00e1lasz, megel\u0151zve ezzel az autoimmun beteg\u00e9gek kialakul\u00e1sat. \u00cdgy azok a T sejtek, amit saj\u00e1t strukt\u00far\u00e1kat ismernek fel a T sejtek fejl\u0151d\u00e9se sor\u00e1n kiszelekt\u00e1l\u00f3dnak. Minthogy a tumorantig\u00e9nek legt\u00f6bbsz\u00f6r saj\u00e1t struk\u00far\u00e1k (esetleg t\u00f6bb termel\u0151dik bel\u0151l\u00fck, vagy \u00e9pp nem ott ahol k\u00e9ne) egy hat\u00e9kony tumorellenes immunv\u00e1lasznak potenci\u00e1lisan ezt a toleranci\u00e1t k\u00e9ne att\u00f6rnie. A klinikai sikerek hi\u00e1ny\u00e1ban egyre n\u00f6vekv\u0151 szkepticizmus jellemezte a tumorimmunol\u00f3gia ter\u00fclet\u00e9t.<\/p>\n Az antitest ter\u00e1pi\u00e1k sikere<\/strong> A sejtes immunv\u00e1lasz mellett a humor\u00e1lis immunv\u00e1laszt, teh\u00e1t antitestek<\/a>et (ellenanyagok) is rendelkezhetnek tumorellenes hat\u00e1ssal (1 \u00e1bra). Ezek a feherj\u00e9k nagy specificit\u00e1ssal k\u00e9pesek k\u00f6t\u0151dni egy adott antig\u00e9nhez (teh\u00e1t molekul\u00e1ris struktur\u00e1khoz, pl. bakt\u00e9riumokon vagy v\u00edrusokon), neutraliz\u00e1lva azt vagy immun-aktiv\u00e1ci\u00f3t ind\u00edtanak el. A monoklon\u00e1lis (csak egy adott specificit\u00e1su) antitestek laborat\u00f3riumi el\u0151\u00e1ll\u00edt\u00e1s\u00e1val lehet\u0151ve v\u00e1lt az \u00fan. passz\u00edv immuniz\u00e1ci\u00f3 tumorellenes antitestekkel. A sejtkult\u00far\u00e1kban (in vitro<\/em>) l\u00e1tott egy\u00e9rtelm\u0171 tumorellenes hat\u00e1s ellen\u00e9re az els\u0151 klinikai pr\u00f3b\u00e1lkoz\u00e1sok rendre kudarcba fulladtak. Ennek az oka az volt, hogy eg\u00e9r monoklon\u00e1lis antitesteket haszn\u00e1ltak emberekben, ami ellen r\u00f6vid id\u0151n bel\u00fcl az emberben neutraliz\u00e1l\u00f3 anti-eg\u00e9r ellenanyagok termel\u0151dtek. Ezt a probl\u00e9m\u00e1t a humaniz\u00e1lt (az eg\u00e9r-eredet\u0171 szekvenci\u00e1kat emberivel helyettes\u00edt\u0151), illetve a teljesen hum\u00e1n ellenanyagokkal siker\u00fclt nagyr\u00e9szt kiiktatni, \u00e9s igy m\u00e1r a klinikai sikerek sem maradtak el. Jelenleg az antitest ter\u00e1pia<\/a> a gy\u00f3gyszerfejleszt\u00e9s legdinamikusabban fejl\u0151d\u0151 ter\u00fclete: t\u00f6bb mint 40 antitest van klinikai haszn\u00e1latban \u00e9s t\u00f6bb sz\u00e1z m\u00e1sik pedig fejleszt\u00e9s alatt. Ezek az antitestek k\u00fcl\u00f6nf\u00e9le m\u00f3don k\u00e9pesek tumorellenes hat\u00e1st kifejteni; egyr\u00e9szt direkt tumorellenes hat\u00e1s, pl. n\u00f6veked\u00e9si hormon receptorok eset\u00e9ben g\u00e1tolhatj\u00e1k a ligand k\u00f6t\u0151d\u00e9st, vagy receptor internaliz\u00e1ciot v\u00e1lthatnak ki. Sok antitest tumorellenes immunmechanizmusokat aktiv\u00e1l, pl. makrof\u00e1gok (\u00f6l\u0151sejtek) vagy a komplement rendszer aktiv\u00e1lasa \u00fatj\u00e1n. De az is el\u0151fordul, hogy az antitest a tumor v\u00e9rell\u00e1t\u00e1s\u00e1t g\u00e1tolja \u00e9s ez\u00e1ltal fejt ki tumorellenes hat\u00e1st (2 \u00e1bra).<\/p>\n Egy sikeres antitest ter\u00e1pi\u00e1nak azonban elengedhetetlen felt\u00e9tele egy olyan sejtfelsz\u00edni antig\u00e9n ismerete, ami tumorspecifikus teh\u00e1t tumorsejteken (lehet\u0151leg az \u00f6sszesen) nagy sz\u00e1mban legyen jelen, viszont hi\u00e1nyozzon az eg\u00e9szs\u00e9ges sejtekr\u0151l. Sajnos igaz\u00e1n j\u00f3l haszn\u00e1lhat\u00f3, nagy specificit\u00e1s\u00fa, tumorantig\u00e9nekb\u0151l pedig nincs t\u00fal sok. Ha van is, a gyorsan mut\u00e1l\u00f3d\u00f3 tumor sok esetben megtal\u00e1lja a m\u00f3dj\u00e1t, hogy kib\u00fajjon a t\u00e1mad\u00e1s al\u00f3l, pl. lecs\u00f6kkenti az adott receptor expresszi\u00f3j\u00e1t (antig\u00e9n modul\u00e1ci\u00f3).<\/p>\n Az \u00fan. checkpoint inhibitor antitestek abban k\u00fcl\u00f6nb\u00f6znek alapvet\u0151en a klasszikus tumorellenes antitestekt\u0151l, hogy nem maga a tumor ellen iranyulnak, hanem az immunrendszer sejtjei \u00e9s molekul\u00e1i ellen. Ennek sz\u00e1mos el\u0151nye van; egyr\u00e9szt nem (vagy legal\u00e1bbis nehezebben) alakul ki rezisztencia a kezel\u00e9s ellen. Tov\u00e1bb\u00e1 nem kell pontosan ismerni a tumorantig\u00e9nt, ami elvileg minden tumort\u00edpusban, s\u0151t az egyes p\u00e1ciensekben is m\u00e1s \u00e9s m\u00e1s lehet. De a legnagyobb el\u0151ny, hogy ily m\u00f3don tart\u00f3s immunv\u00e1lasz hozhat\u00f3 l\u00e9tre a tumor ellen, \u00e9s a mut\u00e1l\u00f3d\u00f3 tumorral \u00edgy l\u00e9p\u00e9st tud tartani az immunrendszer, ami ak\u00e1r a tumor teljes elpuszt\u00edt\u00e1s\u00e1hoz is vezethet.<\/p>\n A T sejt aktiv\u00e1ci\u00f3 mechanizmusa<\/strong><\/p>\n Ehhez a forradalmian \u00faj ter\u00e1pi\u00e1hoz vezet\u0151 hossz\u00fa \u00fat ebben az esetben is alapkutat\u00e1ssal kezd\u0151d\u00f6tt, m\u00e9gpedig azon lelkes kutat\u00f3knak k\u00f6sz\u00f6nhet\u0151en, akik r\u00e9v\u00e9n az elm\u00falt \u00e9vtizedekben r\u00e9szleteiben is megismert\u00fck a T sejtes antig\u00e9n felismer\u00e9s l\u00e9p\u00e9seit \u00e9s az ezt szab\u00e1lyoz\u00f3 folyamatokat. Az antig\u00e9n prezent\u00e1ci\u00f3<\/a> \u00e9s az ezt k\u00f6vet\u0151 T sejt aktiv\u00e1ci\u00f3 az immunfelismer\u00e9s kulcsfontoss\u00e1g\u00fa mozzanata, ami alapj\u00e1n immunrendszer\u00fcnk k\u00fcl\u00f6nbs\u00e9get tesz saj\u00e1t \u00e9s idegen strukt\u00farak k\u00f6z\u00f6tt.<\/p>\n Minden T sejt<\/a> egy egyedi receptort hordoz \u00a0a felsz\u00edn\u00e9n, ez az \u00fan. T sejt receptor (TCR), amely egy bizonyos peptidl\u00e1ncot ismer fel, azaz ehhez k\u00f6t\u0151dik specifikusan. A peptidl\u00e1ncot az MHC (major histocompatibility complex) molekula \u201emutatja be\u201d az antig\u00e9n prezent\u00e1l\u00f3 dendritikus sejtek<\/a> felsz\u00edn\u00e9n. A TCR a peptidet az MHC-val egy\u00fctt ismeri fel. A TCR-peptid-MHC interakci\u00f3 adja az antig\u00e9n felism\u00e9r\u00e9s specificit\u00e1s\u00e1t. K\u00e9s\u0151bb vil\u00e1goss\u00e1 v\u00e1lt, hogy ez az interakci\u00f3 sz\u00fcks\u00e9ges, \u00e1m nem el\u00e9gs\u00e9ges a T sejt aktiv\u00e1ci\u00f3hoz. Sz\u00fcks\u00e9g van egy m\u00e1sodik szign\u00e1lra, amit az \u00fan. kostimul\u00e1ci\u00f3s molekul\u00e1k \u00e9s ezek ligandjai biztos\u00edtanak, ennek hi\u00e1ny\u00e1ban T sejt v\u00e1laszk\u00e9ptelens\u00e9g (anergia) alakul ki. A kostimul\u00e1ci\u00f3s receptorok mellett pedig vannak olyanok, amik \u00e9ppenhogy g\u00e1tl\u00f3 funkci\u00f3val b\u00edrnak. A dendritikus sejt \u00e9s a T sejt interakci\u00f3ja sor\u00e1n sz\u00e1mos kostimul\u00e1ci\u00f3s \u00e9s g\u00e1tl\u00f3 receptor szofisztik\u00e1ltan szab\u00e1lyozoza a T sejt aktiv\u00e1ci\u00f3t (3 \u00e1bra). Az egyes T sejtek sors\u00e1t teh\u00e1t az egyszerre be\u00e9rkez\u0151 aktiv\u00e1l\u00f3 \u00e9s g\u00e1tl\u00f3 jelek ered\u0151je hat\u00e1rozza meg.<\/p>\n Els\u0151k\u00e9nt a B7-CD28 interakci\u00f3t ismert\u00fck meg. A dendritikus sejtek vesz\u00e9ly (pl. fert\u0151z\u00e9s) eset\u00e9n aktiv\u00e1l\u00f3dnak<\/a> \u00e9s ennek sor\u00e1n a B7 molekul\u00e1t expressz\u00e1lj\u00e1k a membr\u00e1njukon. A B7 k\u00f6t\u0151dik a CD28-nak nevezett sejtfelsz\u00edni molekul\u00e1hoz a T sejt felsz\u00edn\u00e9n \u00e9s ez a k\u00f6t\u0151d\u00e9s adja a m\u00e1sodik aktiv\u00e1cios jelet a T sejtnek (3 \u00e1bra). Ez\u00e1ltal csak az antig\u00e9nt specifikusan felismer\u0151 T sejtek aktiv\u00e1l\u00f3dnak. A felismer\u00e9s eredm\u00e9nyek\u00e9nt \u00f6sszetett aktiv\u00e1ci\u00f3s program indul, a T sejt oszt\u00f3dni kezd (prolifer\u00e1ci\u00f3), a sejtek specifikus effector funci\u00f3kra (pl. citokinek termel\u00e9se, \u00f6l\u0151 funci\u00f3), tesznek szert \u00e9s a fert\u0151z\u00e9s hely\u00e9re v\u00e1ndorolva elpuszt\u00edtj\u00e1k a betolakod\u00f3kat. \u00cdgy viszonylag r\u00f6vid id\u0151n bel\u00fcl egy eg\u00e9sz hadseregnyi T sejt \u00e1ll az szervezet rendelkez\u00e9s\u00e9re.<\/p>\n Hamar vil\u00e1goss\u00e1 v\u00e1lt, hogy l\u00e9teznek szab\u00e1lyoz\u00f3 mechanizmusok, amik arr\u00f3l gondoskodnak, hogy ez a T sejtes immunv\u00e1lasz id\u0151ben v\u00e9get \u00e9rjen, megel\u0151zve a kontroll\u00e1latlan T sejt oszt\u00f3d\u00e1st \u00e9s a sz\u00fcks\u00e9gtelen immun-aktiv\u00e1ci\u00f3t. Ezek a kontroll pontok, \u00fan. checkpoint-ok felelnek az\u00e9rt, hogy ne alakulhasson ki nem kiv\u00e1nt T sejtes immunv\u00e1lasz, valamint a T sejt aktiv\u00e1ci\u00f3 id\u0151ben lecsengjen.<\/p>\n CTLA-4, a prototipikus checkpoint molekula<\/strong><\/p>\n Az els\u0151 ilyen molekula a CTLA-4<\/a> (cytotoxic T lymphocyte antigen 4) volt. Az aktiv\u00e1ci\u00f3 ut\u00e1n a T sejtek a g\u00e1tl\u00f3 funkci\u00f3j\u00fa CTLA-4-et expressz\u00e1lnak, ami ugyan\u00fagy k\u00f6t\u0151dik a B7-hez, csak er\u0151sebben, mint a stimul\u00e1l\u00f3 funkci\u00f3j\u00fa CD28, ez\u00e1ltal kompet\u00edci\u00f3 l\u00e9p fel \u00e9s az immunv\u00e1lasz l\u00e9nyeg\u00e9ben leszab\u00e1lyozza \u00f6nmag\u00e1t. A CTLA-4 \u00e1ltali g\u00e1tl\u00e1s fontoss\u00e1g\u00e1t egy\u00e9rtelm\u0171en mutatja hogy olyan genetikailag m\u00f3dos\u00edtott egerekben, akikben hi\u00e1nyzik a CTLA-4 g\u00e9n, szab\u00e1lyozatlan T sejt aktiv\u00e1ci\u00f3 \u00e9s oszt\u00f3d\u00e1s figyelhet\u0151 meg, ami az egerekben s\u00falyos, p\u00e1r h\u00e9t alatt v\u00e9gzetes autoimmun t\u00fcneteket okoz.<\/p>\n Els\u0151k\u00e9nt 1996-ban James P. All A preklinikai (teh\u00e1t egerekben v\u00e9gzett) sikerek ellen\u00e9re Allisonnak nem kis neh\u00e9zs\u00e9g\u00e9be telt meggy\u0151zni a gy\u00f3gyszerc\u00e9gek k\u00e9pvisel\u0151it, hogy t\u00e1mogass\u00e1k a klinikai k\u00eds\u00e9rleteket. Akkoriban az elk\u00e9pzel\u00e9s, hogy nem a tumort, hanem az immunrendszert c\u00e9lozz\u00e1k nagyon szokatlan volt, valamint a CTLA-4 hi\u00e1nyos egerek let\u00e1lis fenot\u00edpusa ok\u00e1n tartottak a lehets\u00e9ges mell\u00e9khat\u00e1sokt\u00f3l. V\u00e9g\u00fcl a Bristol-Myers Squibb kifejlesztett egy CTLA-4-et blokkol\u00f3 klinikai antitestet, ami az ipilimumab<\/a> (Yervoy) nevet kapta (a ter\u00e1pi\u00e1s antitestek nomenklat\u00far\u00e1ja az els\u0151 benyom\u00e1s ellen\u00e9re bizonyos m\u00e9rt\u00e9kig logikus rend<\/a> szerint t\u00f6rt\u00e9nik).<\/p>\n Az ipilimumab-ot el\u0151sz\u00f6r el\u0151rehaladott st\u00e1dium\u00fa, \u00e9s m\u00e1r t\u00f6bbf\u00e9le kezel\u00e9sen \u00e1tesett melan\u00f3m\u00e1s betegeken tesztelt\u00e9k. Ebben a rossz progn\u00f3zis\u00fa pacienscsoportban kor\u00e1bban m\u00e9g sosem siker\u00fclt hat\u00e9kony szert le\u00edrni. A k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 klinikai param\u00e9terek tekintet\u00e9ben az ipilimumab hat\u00e9konynak bizonyult, de az igaz\u00e1n megd\u00f6bbent\u0151 az volt, hogy a paciensek egy csoportj\u00e1ban a r\u00e1k teljesen elt\u0171nt. Eddig kb. 5000 melan\u00f3ma pacienst kezeltek ipilimumabbal, \u00e9s 22%-uk 10 \u00e9vvel k\u00e9s\u0151bb is \u00e9letben volt csup\u00e1n egy kezel\u00e9si ciklus ut\u00e1n. A teljes gy\u00f3gyul\u00e1s eg\u00e9szen elk\u00e9peszt\u0151 eredm\u00e9ny ebben a pacienscsoportban, ahol kor\u00e1bban a legjobb gy\u00f3gyszerek is mind\u00f6ssze p\u00e1r h\u00f3nappal tudt\u00e1k meghosszabb\u00edtani a betegek \u00e9let\u00e9t.<\/p>\n A PD-1 \u2013 PD-1L tengely<\/strong><\/p>\n Az anti-CTLA-4 antitest hat\u00e1s\u00e1ra a t\u00f6bbi \u00fan. checkpoint inhibitor molekula is az \u00e9rdekl\u0151d\u00e9s k\u00f6z\u00e9ppontj\u00e1ba ker\u00fclt, ezek k\u00f6z\u00fcl pedig a PD-1<\/a> (programmed cell death 1) \u2013 PD-1L (ligand) interakci\u00f3 t\u0171nt a legfontosabbnak. A PD-1 szint\u00e9n egy g\u00e1tl\u00f3 receptor T sejteken, de m\u00e1s sejteken is jelen van. A CTLA-4-B7 interakci\u00f3hoz hasonl\u00f3an, a PD-1 \u2013 PD-1L molekul\u00e1ris interakci\u00f3nak is hasonl\u00f3 szerepe van, de nem a nyirokcsom\u00f3kban, a korai T sejt aktiv\u00e1ci\u00f3 sor\u00e1n, hanem ink\u00e1bb a tumor k\u00f6zvetlen k\u00f6rnyezet\u00e9ben (tumor microenvironment<\/a>). Daganatokb\u00f3l m\u00e1r r\u00e9gebben is izol\u00e1ltak tumorspecifikus T sejteket, de ezeket a tumor t\u00f6bbf\u00e9le mechanizmus \u00fatj\u00e1n k\u00e9pes g\u00e1tolni. Hogy kiv\u00e9dj\u00e9k a T sejtek t\u00e1mad\u00e1s\u00e1t, a tumorsejtek tr\u00fckk\u00f6sen PD-1L-ot expressz\u00e1lnak, ami k\u00f6t\u0151dik a tumorspecifikus T sejtek felsz\u00ednen l\u00e9v\u0151 a PD-1-hoz \u00e9s ez\u00e1ltal g\u00e1tolja a T sejt \u00f6l\u0151 funkci\u00f3it. Ezt az interakci\u00f3t lehet mind PD-1, mint PD-1L ellenes antistekkel blokkolni, aminek k\u00f6vetkezt\u00e9ben (a CTLA-4 blokkol\u00e1s\u00e1hoz hasonl\u00f3an) a leg\u00e1tolt T sejtek felszabad\u00edthat\u00f3k a g\u00e1tl\u00e1s al\u00f3l, ami hat\u00e9kony tumorellenes immunv\u00e1laszt eredm\u00e9nyez.<\/p>\n A PD-1 ellenes klinikai antitestek k\u00f6z\u00fcl a nivolumab<\/a> (Opdivo) fejleszt\u00e9se tart a legmesszebb, sz\u00e1mos tumort\u00edpus eset\u00e9ben \u00e9szleltek klinikai hat\u00e1st, ami sok esetben tart\u00f3s is volt. A m\u00e1sik PD-1 ellenes antitest a pembrolizumab<\/a> (Keytruda), ami szint\u00e9n hat\u00e9konynak bizonyult el\u0151rehaladott \u00e1llapot\u00fa melanom\u00e1s betegeken. Ezen k\u00edv\u00fcl a PD-1L ellen is fejlesztenek antitesteket, amik szint\u00e9n a klinikai tesztel\u00e9s f\u00e1zis\u00e1ban vannak.<\/p>\n Arra is van bizony\u00edt\u00e9k, hogy az immunmodul\u00e1l\u00f3 antitestek kombin\u00e1lhat\u00f3k a klasszikus r\u00e1kter\u00e1pi\u00e1kkal (kemoter\u00e1pia, radioter\u00e1pia, c\u00e9lzott molekul\u00e1ris ter\u00e1pi\u00e1k stb) \u00e9s egy\u00fctt tal\u00e1n szinergikusan is m\u0171k\u00f6dhetnek. Emellett folynak a klinikai tesztek checkpoint inhibitor antitestek kombin\u00e1ci\u00f3j\u00e1val is; az ipilimumab \u00e9s a nivolumab kombin\u00e1ci\u00f3ja az egyes antitestekn\u00e9l is jobb hat\u00e1st eredm\u00e9nyezett (5 \u00e1bra).<\/p>\n Az immunter\u00e1pia renesz\u00e1nsza<\/strong><\/p>\n Az ipilimumab \u00e9s a nivolumab sikereit l\u00e1tva manaps\u00e1g m\u00e1r senki sem k\u00e9telkedik a tumor-immunter\u00e1pia hat\u00e9konys\u00e1g\u00e1ban. Ezen k\u00e9t molekul\u00e1n k\u00edv\u00fcl m\u00e9g sz\u00e1mos g\u00e1tl\u00f3 funkci\u00f3ju T sejt receptor-ligand p\u00e1rt \u00edrtak le, amik ellen g\u0151zer\u0151vel zajlik a blokkol\u00f3 (teh\u00e1t antagonista hat\u00e1s\u00fa) antitestek fejleszt\u00e9se \u00e9s tesztel\u00e9se. A g\u00e1tl\u00f3 receptorok mellett a kostimul\u00e1ci\u00f3s molekul\u00e1k ellen pedig stimul\u00e1l\u00f3 (vagyis agonista) antitesteket fejlesztenek, amiknek r\u00e9v\u00e9n az immunv\u00e1laszt er\u0151s\u00edteni lehetne. Az egyik elso ilyen \u00fan. agonista antitest a rossz eml\u00e9k\u0171 CD28 ellenes TGN1412<\/a> (TeGenero) volt, aminek els\u0151 emberi tesztje sor\u00e1n a massz\u00edv immunaktiv\u00e1ci\u00f3 miatt s\u00falyos mell\u00e9khat\u00e1sok l\u00e9ptek fel. Ezt k\u00f6vet\u0151en az agonista antitestek egy ideig nem is t\u0171ntek t\u00fal attrakt\u00edvnak, de a TGN1412 kudarc\u00e1bol lesz\u0171rt tapasztalatokat hasznos\u00edtva m\u00e1r sz\u00e1mos ilyen antitest fejleszt\u00e9se zajlik. A blokkol\u00f3 \u00e9s a stimul\u00e1l\u00f3, teh\u00e9t immunmodul\u00e1l\u00f3 antitestek \u00f3ri\u00e1si ter\u00e1pi\u00e1s lehet\u0151s\u00e9geket nyitottak meg \u00e9s m\u00e1ra m\u00e1r minden mag\u00e1ra valamit is ad\u00f3 pharma c\u00e9gnek van ezen a ter\u00fcleten fejleszt\u00e9s alatt \u00e1ll\u00f3 antiteste.<\/p>\n \u00c9rdekess\u00e9g, hogy az ipilimumab klinikai tesztjeinek korai f\u00e1zis\u00e1ban majdnem lef\u00fajt\u00e1k az eg\u00e9sz programot. Egyr\u00e9szt a gyullad\u00e1sos mell\u00e9khat\u00e1sok okoztak aggodalmat a fel\u00fcgyeleti szerveknel. M\u00e1sr\u00e9szt, a kemoter\u00e1pi\u00e1s szerek direkt tumor ellenes hat\u00e1s\u00e1bol kiindulva trad\u00edcion\u00e1lisan tumor n\u00f6veked\u00e9st n\u00e9ztek, \u00e9s a betegekben az ipilimumab bead\u00e1sa ut\u00e1n a tumor tov\u00e1bbi n\u00f6veked\u00e9st mutatott, s\u0151t, esetenk\u00e9nt m\u00e9g gyorsabban is n\u00f6vekedett. A tumorellenes immunv\u00e1lasz kialakul\u00e1sahoz id\u0151 kellett, \u00e9s ma m\u00e1r tudjuk, hogy a n\u00f6veked\u00e9s csak l\u00e1tsz\u00f3lagos volt, amit a tumorba v\u00e1ndorl\u00f3 sz\u00e1mos citotoxikus T sejt okozott.<\/p>\n Mivel a trad\u00edcion\u00e1lis kemoter\u00e1pi\u00e1s szerek azonnal blokkolj\u00e1k a tumor noveked\u00e9s\u00e9t, \u00e9s az \u00faj gy\u00f3gyszerek eredm\u00e9nyess\u00e9g\u00e9t a WHO kriteriumai szerint a tumor n\u00f6veked\u00e9s alapj\u00e1n b\u00edr\u00e1lj\u00e1k el. Ennek alapj\u00e1n viszont sok olyan beteg a „nem reag\u00e1l” kateg\u00f3ri\u00e1ba volt sorolhat\u00f3, akik k\u00e9s\u0151bb teljes gy\u00f3gyul\u00e1st mutattak. Mivel az immunmodul\u00e1l\u00f3 antitestek antitumor mechanizmusa m\u00e1s, \u00edgy a klinikai tesztek param\u00e9tereit is \u00fajra kellett \u00e9rt\u00e9kelni, \u00e9s most m\u00e1r az immunaktiv\u00e1ci\u00f3t (immune-related response criteria<\/a> (irRC)) n\u00e9znek. Tumorn\u00f6veked\u00e9s helyett \u00e9rdemesebb volt t\u00fal\u00e9l\u00e9st (overall survival) n\u00e9zni.<\/p>\n Miut\u00e1n ezen ter\u00e1pi\u00e1k l\u00e9nyeg\u00e9ben \u00e1ltal\u00e1nos, teh\u00e1t nem-specifikus immunaktiv\u00e1ci\u00f3t okoznak, ad\u00f3dik a k\u00e9rd\u00e9s, mik a mell\u00e9khat\u00e1sok. Nem t\u00fal meglep\u0151 m\u00f3d\u00f3n mind az ipilimumab, mind\u00a0 nivolumab ter\u00e1pia alatt k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 gyullad\u00e1sos t\u00fcnetek figyelhet\u0151k meg (immune-related adverse events<\/a> (irAEs)), amik legt\u00f6bbsz\u00f6r a b\u00e9lrendszerben, m\u00e1jban, \u00e9s a b\u0151rben jelentkeznek. Ezen mell\u00e9khat\u00e1sok s\u00falyoss\u00e1ga \u00f6sszehasonl\u00edthat\u00f3 a kemoter\u00e1pia vagy a c\u00e9lzott molekul\u00e1ris terapi\u00e1k mell\u00e9khat\u00e1saival. Szerencs\u00e9re ezek egyr\u00e9szt j\u00f3l kezelhet\u0151k szteroidokkal, m\u00e1sr\u00e9szt visszaford\u00edthat\u00f3k, tehat az ipilimumab kezel\u00e9s elhagy\u00e1sa utan elm\u00falnak. Nem szabad megfeledkedni arr\u00f3l sem, hogy ezek a mellekhat\u00e1sok a vizsg\u00e1lt betegcsoportokban elfogadhat\u00f3 kock\u00e1zatot jelentenek.<\/p>\n A j\u00f6v\u0151 \u00fatjai<\/strong><\/p>\n A milli\u00f3 doll\u00e1ros k\u00e9rd\u00e9s jelenleg az, hogy mi\u00e9rt csak a p\u00e1ciensek 20-30%-\u00e1ban j\u00f6n l\u00e9tre teljes \u00e9s tart\u00f3s gy\u00f3gyul\u00e1s, illetve l\u00e9teznek-e olyan biomarkerek ami alapj\u00e1n el\u0151re meg lehet j\u00f3solni, hogy reag\u00e1l valaki ezen kezel\u00e9sekre. Els\u0151 k\u00f6rben az ilyen ter\u00e1pi\u00e1k alatt az immunrendszer sejteit \u00e9s molekul\u00e1it kell alaposan megismerni (immune monitoring), hogy kider\u00fclj\u00f6n, milyen param\u00e9terek korrel\u00e1lnak a sikeres kezel\u00e9ssel, pontosan milyen immunfolyamatok (sejtek \u00e9s molekul\u00e1k) \u00e9rik el a tumor visszaszor\u00edt\u00e1s\u00e1t. Egyel\u0151re azt tal\u00e1lt\u00e1k, hogy az ipilimumabbal sikeresen kezelt betegekben a v\u00e9rben kering\u0151 limfocit\u00e1k sz\u00e1ma magasabb. Legal\u00e1bb ugyanilyen fontos megismerni a tumor k\u00f6zvetlen k\u00f6rnyezet\u00e9ben zajl\u00f3 folyamatokat.<\/p>\n K\u00e9rd\u00e9ses tov\u00e1bb\u00e1, hogy vajon minden tumort\u00edpusra alkalmazhat\u00f3-e ez a ter\u00e1pia. Elvileg igen, hiszen nem a tumort kezelj\u00fck, hanem az immunrendszert. Az p\u00e9ld\u00e1ul m\u00e1r l\u00e1tszik, hogy az immunog\u00e9n, teh\u00e1t gyorsan mut\u00e1l\u00f3d\u00f3 tumort\u00edpusokra (pl. melan\u00f3ma) alkalmasabbnak t\u0171nik, mint a relat\u00edv kev\u00e9s szomatikus mut\u00e1ci\u00f3t hordoz\u00f3 tumort\u00edpusok ellen. Ennek az a magyar\u00e1zata, hogy az immunrendszer az egyes tumoros mut\u00e1ci\u00f3kat (neoantig\u00e9neket, teh\u00e1t megv\u00e1ltozott saj\u00e1t antig\u00e9neket) ismeri fel. A tumorok teljes genomszekven\u00e1l\u00e1sa megmutathatja, hogy melyek ezek az immunol\u00f3giailag relev\u00e1ns neoantig\u00e9nek, amik megl\u00e9te val\u00f3sz\u00edn\u0171leg sz\u00fcks\u00e9ges a hat\u00e9kony kezel\u00e9shez. A melan\u00f3ma mellett a t\u00fcd\u0151r\u00e1k egyes t\u00edpusaiban, vesetumorokban, illetve prosztatar\u00e1kban is tesztelt\u00e9k ezeket az antitesteket, \u00e9s a korai (I-es f\u00e1zis\u00fa) tesztek szerint itt is hasonl\u00f3an hat\u00e1sosak voltak.<\/p>\n Jelenleg sz\u00e1mos nagy mintasz\u00e1m\u00fa (III-as f\u00e1zis\u00fa) klinikai teszt van folyamatban k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 tumort\u00edpus eset\u00e9n, \u00e9s arra lehet szam\u00edtani, hogy a k\u00f6vetkez\u0151 \u00e9vekben ezek eredm\u00e9nyei uralni fogj\u00e1k a szakmai konferenci\u00e1kat \u00e9s val\u00f3sz\u00edn\u0171leg a h\u00edroldalak tudom\u00e1nyos rovatait.<\/p>\n Ezzel p\u00e1rhuzamosan a biotech \u00e9s pharma c\u00e9gek \u0151r\u00fclt versenyt futnak egym\u00e1ssal az \u00faj \u00e9s ig\u00e9retes immunmodul\u00e1l\u00f3 antitestek\u00e9rt. A potenci\u00e1lis piac ugyanis \u00f3ri\u00e1si. Ezek a modern terapi\u00e1k nagyon sokba ker\u00fclnek (pl. egy ciklus ipilimumab kezel\u00e9s 120 ezer doll\u00e1r), amik egyre nagyobb terhet r\u00f3nak az eg\u00e9szs\u00e9gbiztos\u00edt\u00f3kra vil\u00e1gszerte. Mivel ez az \u00e1llapot egyre kev\u00e9sb\u00e9 fenntarthat\u00f3 (k\u00fcl\u00f6nosen k\u00e9t-h\u00e1rom antitest kombin\u00e1ci\u00f3ja eset\u00e9n), val\u00f3sz\u00edn\u0171leg \u00faj t\u00e1rgyal\u00e1sok lesznek sz\u00fcks\u00e9gesek. Ezzel egy\u00fctt, ezek az antitestek ak\u00e1r egy kezel\u00e9si ciklus ut\u00e1n is t\u00e9nyleges gy\u00f3gyul\u00e1st hozhatnak, ami megk\u00e9rd\u0151jelezhetetlen el\u0151rel\u00e9p\u00e9s a jelenleg el\u00e9rhet\u0151 gy\u00f3gyszerekhez k\u00e9pest, amik a legjobb esetekben is csak h\u00f3napokkal hosszabb\u00edtj\u00e1k meg a betegek \u00e9let\u00e9t.<\/p>\n Ezen antitestek sikere r\u00e1vil\u00e1g\u00edt az eg\u00e9r k\u00eds\u00e9rletek fontoss\u00e1g\u00e1ra, hiszen a k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 mut\u00e1ns (knockout<\/a>) eg\u00e9rt\u00f6rzsek seg\u00edts\u00e9g\u00e9vel der\u00fclt f\u00e9ny a T sejt aktiv\u00e1ci\u00f3t szab\u00e1lyoz\u00f3 molekul\u00e1k funkci\u00f3j\u00e1ra, valamint a ter\u00e1pia eredm\u00e9nyess\u00e9g\u00e9t is el\u0151sz\u00f6r egereken siker\u00fclt demonstr\u00e1lni.<\/p>\n A r\u00e1kkutat\u00e1sban a fejl\u0151d\u00e9s t\u00f6bbnyire kis l\u00e9p\u00e9senk\u00e9nt t\u00f6rt\u00e9nik, igazi nagy \u00e1tt\u00f6r\u00e9sek n\u00e9lk\u00fcl. Az immunmodul\u00e1l\u00f3 vagy checkpoint inhibitor antitestek a r\u00e1kkezel\u00e9s radik\u00e1lis megv\u00e1ltoz\u00e1s\u00e1t ig\u00e9rik. Egyes orvosok azt sem z\u00e1rjak ki, hogy n\u00e9mely r\u00e1kt\u00edpusok eset\u00e9n az immunmodul\u00e1l\u00f3 antitestek a j\u00f6v\u0151ben ak\u00e1r a kemo- \u00e9s radioter\u00e1pi\u00e1t is helyettes\u00edthetik, \u00e9s els\u0151 vonalban lehet majd \u0151ket bevetni a ter\u00e1pi\u00e1ban. Hogy az val\u00f3ban \u00edgy lesz-e, azt nem jelenleg nem tudjuk, annyi azonban biztos, hogy a tumor-immunter\u00e1pia ter\u00fclete hallatlanul izgalmas \u00e9vek el\u00e9 n\u00e9z.<\/p>\n Littman, D.R. Cell<\/em>. 2015 Sep 10;162(6):1186-90<\/small> A tumorimmunol\u00f3gia fejl\u0151d\u00e9s\u00e9nek k\u00f6sz\u00f6nhet\u0151en az elm\u00falt p\u00e1r \u00e9v val\u00f3di \u00e1tt\u00f6r\u00e9st hozott a r\u00e1kkutat\u00e1sban ami az elk\u00f6vetkez\u0151 id\u0151szakban nagy val\u00f3sz\u00edn\u0171s\u00e9ggel alapvet\u0151en megv\u00e1ltoztatja a jelenlegi kezel\u00e9si elj\u00e1r\u00e1sokat. Az \u00faj gy\u00f3gyszerek k\u00f6z\u00f6s neve immunmodul\u00e1l\u00f3 antitestek vagy immune checkpoint inhibitor-ok. Az eredm\u00e9nyek jelent\u0151s\u00e9g\u00e9t jelzi, … Egy kattint\u00e1s ide a folytat\u00e1shoz…. ![\"2015_09_28_checkpoint_fig_1.png\"](\"https:\/\/m.blog.hu\/cr\/criticalbiomass\/image\/2015_09_28_checkpoint_fig_1.png\")
<\/p>\n![\"2015_09_28_checkpoint_fig_2.jpg\"](\"https:\/\/m.blog.hu\/cr\/criticalbiomass\/image\/2015_09_28_checkpoint_fig_2.jpg\")
<\/p>\n![\"2015_09_28_checkpoint_fig_3.png\"](\"https:\/\/m.blog.hu\/cr\/criticalbiomass\/image\/2015_09_28_checkpoint_fig_3.png\")
<\/p>\n![\"2015_09_28_checkpoint_fig_4.jpg\"](\"https:\/\/m.blog.hu\/cr\/criticalbiomass\/image\/2015_09_28_checkpoint_fig_4.jpg\")
ison gondolt arra, hogy a CTLA-4 funkci\u00f3j\u00e1nak blokkol\u00e1s\u00e1val a tumorellenes T sejt v\u00e1lasz hat\u00e9konys\u00e1g\u00e1t n\u00f6velje. Az \u0151 laborj\u00e1ban mutatt\u00e1k be el\u0151sz\u00f6r, hogy egy blokkol\u00f3 hat\u00e1s\u00fa anti-CTLA-4 antitest egermodellekben hat\u00e9kony tumorellenes hat\u00e1st induk\u00e1l (4 \u00e1bra). K\u00fcl\u00f6n\u00f6sen \u00e9rdekes volt, hogy ezen antitestek tumorellenes immunol\u00f3giai mem\u00f3ri\u00e1t alak\u00edtottak ki, \u00edgy az egerek ellen\u00e1ll\u00f3ak lettek az \u00fajabb tumor be\u00fcltet\u00e9sekkel szemben.<\/p>\n![\"2015_09_28_checkpoint_fig_5_nejm_combi.jpg\"](\"https:\/\/m.blog.hu\/cr\/criticalbiomass\/image\/2015_09_28_checkpoint_fig_5_nejm_combi.jpg\")
<\/p>\n
\n
Lesokhin, A.M. et al, Science Translational Medicine.<\/em> 2015 March Vol 7 Issue 280 280sr1<\/small>
Sharma P. and Allison J.P. Cancer Immunology and Immunotherapy<\/em>. 2015 April Vol 348 Issue 6230<\/small>
Sharma P. and Allison J.P. Cell<\/em>. 2015 161, April 9 205<\/small>
Postow M.A. et al. Journal of Clinical Oncology<\/em>. 2014, 59.4358<\/small>
Leach DR et al, Science<\/em>. 1996 Mar 22;271(5256):1734-6.<\/small>
Andrew M. et al, Nature Reviews Cancer<\/em> 12, 278-287 (April 2012)<\/small>
Bor\u00edt\u00f3k\u00e9p: ImmunoCellular<\/a>, 2. \u00e1bra forr\u00e1sa: Wikipedia https:\/\/en.wikipedia.org\/wiki\/Antibody<\/a><\/small><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"