{"id":5370660,"date":"2013-06-21T13:41:23","date_gmt":"2013-06-21T11:41:23","guid":{"rendered":"https:\/\/criticalbiomass.blog.hu\/2013\/06\/21\/rend_a_lelke_mindennek_709"},"modified":"2013-06-21T13:41:23","modified_gmt":"2013-06-21T11:41:23","slug":"rend_a_lelke_mindennek_709","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/?p=5370660","title":{"rendered":"Amikor egy sz\u00e1l f\u0151tt spagettivel nyitod ki a z\u00e1rat"},"content":{"rendered":"

\"rendetlen1.jpg\"Az aminosavsorrend adja a feh\u00e9rj\u00e9k els\u0151dleges szerkezet\u00e9t, az aminosavl\u00e1nc azt\u00e1n k\u00fcl\u00f6nf\u00e9le m\u00e1sodlagos strukt\u00far\u00e1kat vesz fel, mint p\u00e9ld\u00e1ul az alfa-h\u00e9lix vagy a beta-red\u0151, ezek azt\u00e1n k\u00fcl\u00f6nf\u00e9le harmadlagos szerkezetekbe rendez\u0151dnek, \u00edgy alak\u00edtva ki az adott feh\u00e9rje h\u00e1romdimenzi\u00f3s t\u00e9rszerkezet\u00e9t. E szerkezet alapvet\u0151en hat\u00e1rozza meg a feh\u00e9rje funkci\u00f3j\u00e1t \u2013 egy enzim akt\u00edv centrum\u00e1ba, egy receptorfeh\u00e9rje ligandk\u00f6t\u0151 dom\u00e9nj\u00e9be, egy adott transzportfeh\u00e9rj\u00e9hez csak egy bizonyos szerkezettel rendelkez\u0151 vegy\u00fclet(csoport) k\u00e9pes kapcsol\u00f3dni. De mi a helyzet azokkal a feh\u00e9rj\u00e9kkel, amiknek nincs a klasszikus \u00e9rtelemben vett harmadlagos szerkezet\u00fck?<\/p>\n

<\/p>\n

J\u00f3 n\u00e9h\u00e1ny \u00e9ve volt m\u00e1r, hogy D\u00e9nessel \u00f3r\u00e1kon \u00e1t \u00fclt\u00fcnk a spektrofotom\u00e9ter el\u0151tt, \u00e9s a h\u0151denatur\u00e1lt citr\u00e1t szint\u00e1z f\u00e9nysz\u00f3r\u00e1s\u00e1nak v\u00e1ltoz\u00e1s\u00e1t m\u00e9rt\u00fck k\u00e9t \u00e1ltala izol\u00e1lt, chaperonnak gondolt rendezetlen feh\u00e9rje jelenl\u00e9t\u00e9ben. V\u00e9g\u00fcl t\u00f6bbf\u00e9le m\u00e9r\u00e9ssel is siker\u00fclt igazolnunk, hogy az ERD10 \u00e9s ERD14 nev\u0171 feh\u00e9rj\u00e9k t\u00e9nylegesen dajkafeh\u00e9rjek\u00e9nt m\u0171k\u00f6dnek, vagyis m\u00e1s feh\u00e9rj\u00e9knek seg\u00edtenek abban, hogy a t\u00e9rszerkezet\u00fcket felvegy\u00e9k illetve meg\u0151rizz\u00e9k. E k\u00e9t feh\u00e9rje a rendezetlen feh\u00e9rj\u00e9k<\/strong> k\u00f6z\u00e9 tartozik, teljesen funkcion\u00e1lis \u00e1llapotukban is rendezetlenek vagyis nincs stabil, j\u00f3l defini\u00e1lhat\u00f3 harmadlagos szerkezet\u00fck (IDPs<\/strong> – intrinsically disordered proteins). Ezek strukt\u00far\u00e1lisan a globul\u00e1ris feh\u00e9rj\u00e9k denatur\u00e1lt \u00e1llapotaira eml\u00e9keztetnek [1]. Az\u00f3ta egyre t\u00f6bb, ak\u00e1r eddig is ismert proteinr\u0151l der\u00fcl ki, hogy nincsen meghat\u00e1rozhat\u00f3 t\u00e9rszerkezete, s\u0151t a m\u00e1sodlagos strukt\u00far\u00e1kban sem b\u0151velkedik. A hum\u00e1n g\u00e9nek 40%-a k\u00f3dol olyan feh\u00e9rj\u00e9t, amelynek legal\u00e1bb az egyik dom\u00e9nje, m\u00edg negyed\u00fck olyat, amely teljesen eg\u00e9sz\u00e9ben rendezetlen [2]. T\u00f6bbs\u00e9g\u00fck igencsak \u201cbefoly\u00e1sos\u201d protein (mint p\u00e9ld\u00e1ul a p53, BRCA1, CREB, RNS-polimer\u00e1z II, illetve az alfa-szinuklein), \u00e1ltal\u00e1ban a jel\u00e1tvitelben, a transzkripci\u00f3ban vagy a sejtciklus szab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1ban vesznek r\u00e9szt.<\/p>\n

A rendezetlens\u00e9g h\u00e1tter\u00e9ben az \u00e1ll, hogy az ilyen feh\u00e9rj\u00e9ket (vagy feh\u00e9rje alegys\u00e9geket) alkot\u00f3 aminosavak (Ala, Arg, Gly, Gln, Ser, Pro, Glu \u00e9s Lys) nagy nett\u00f3 t\u00f6lt\u00e9st \u00e9s alacsony hidrof\u00f3bicit\u00e1st biztos\u00edtanak a molekul\u00e1nak, ami miatt az nem tud kompakt, j\u00f3l defini\u00e1lt t\u00e9rszerkezetet felvenni. K\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 fizikai illetve mikroszk\u00f3pos (NMR, SAXS, AMF, smFRET) m\u00e9r\u00e9sek alapj\u00e1n azonban ezek a feh\u00e9rj\u00e9k nem \u00e1lland\u00f3an rendezetlenek, hanem k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151, funkci\u00f3hoz k\u00f6t\u00f6tt \u00e1tmeneti r\u00f6vid- illetve hossz\u00fat\u00e1v\u00fa szerkezetekkel rendelkeznek. Egyik szerkezet a m\u00e1sikba p\u00e9ld\u00e1ul egy m\u00e1sik molekul\u00e1val t\u00f6rt\u00e9n\u0151 kapcsol\u00f3d\u00e1s hat\u00e1s\u00e1ra alakul \u00e1t. A rendezetlens\u00e9gnek k\u00f6sz\u00f6nhet\u0151en ezek a feh\u00e9rj\u00e9k nagyobb specifit\u00e1ssal rendelkeznek (ami viszont nem j\u00e1r a k\u00f6t\u00e9s er\u0151ss\u00e9g\u00e9nek n\u00f6veked\u00e9s\u00e9vel), gyorsabban k\u00e9pesek e specifikus kapcsolatok kialak\u00edt\u00e1s\u00e1ra, illetve t\u00f6bb funkci\u00f3t is k\u00e9pesek ell\u00e1tni [3].<\/p>\n

Ha a rendezetlen feh\u00e9rj\u00e9k l\u00e9t\u00e9t nem is, de a m\u0171k\u00f6d\u00e9s\u00fck mechanizmus\u00e1t sok kutat\u00f3 igencsak k\u00e9telkedve fogadja. A klasszikus kulcs-z\u00e1r elm\u00e9let ma m\u00e1r elfogad n\u00e9mi \u201cl\u00f6ty\u00f6g\u00e9st\u201d, s\u0151t, az alloszt\u00e9ria is le\u00edr interakci\u00f3 hat\u00e1s\u00e1ra v\u00e9gbemen\u0151 szerkezetv\u00e1ltoz\u00e1st, de az\u00e9rt a legt\u00f6bb old school feh\u00e9rje-biok\u00e9mikusnak a szerkezetfelismer\u00e9s \u00e9s a rendezetlen strukt\u00fara nem hozhat\u00f3 egy napon sz\u00f3ba: \u201cOlyan ez, mintha egy z\u00e1rat egy f\u0151tt spagettivel akarn\u00e1l kinyitni\u201d \u2013 mondja a jelens\u00e9gre Jo\u00ebl Janin, egy Gif-sur-Yvette-i szerkezetbiol\u00f3gus. Hihetetlennek hangzik, de – a hasonlatn\u00e1l maradva – n\u00e9h\u00e1ny esetben a spagetti (pl a CREB, l\u00e1sd az als\u00f3 \u00e1bra k\u00f6zep\u00e9n) a z\u00e1rral k\u00f6lcs\u00f6nhat\u00e1sba l\u00e9pve a z\u00e1rnak megfelel\u0151 kulcs alakj\u00e1t veszi fel. A Sic1 spagettije viszont \u00fagy t\u0171nik, hogy sosem vesz fel rendes harmadlagos szerkezetet, m\u00e9gis kulcsszerepet j\u00e1tszik a sejtciklus szab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1ban [4].<\/p>\n

\n

\"rendetlen2.jpg\"<\/p>\n

\n

<\/p>\n

<\/p>\n

Az eukari\u00f3ta sejtekben tal\u00e1lhat\u00f3 rendezetlen p53 vagy a BRCA1 jel\u00e1tviteli folyamatok \u00fan. k\u00f6zponti feh\u00e9rj\u00e9i <\/strong>(\u201chub proteins<\/strong>\u201d), mivel nagyon nagy a kapcsolati t\u0151k\u00e9j\u00fck (sz\u00e1mtalan partnerrel k\u00e9pesek komplexet alkotni). Hozz\u00e1juk hasonlatosan rendezetlen \u201chub\u201d az adenovirus 1A korai feh\u00e9rje<\/strong> (E1A<\/strong>) is, amely sok gazdasejtbeli szab\u00e1lyoz\u00f3feh\u00e9rj\u00e9vel tud kapcsolatot l\u00e9tes\u00edteni, ez\u00e1ltal fenekest\u00fcl felforgatja a fert\u0151z\u00f6tt sejt jel\u00e1tviteli folyamatait. A Nature legfrissebbik sz\u00e1m\u00e1ban arr\u00f3l sz\u00e1mol be Ferreon, hogy att\u00f3l f\u00fcgg\u0151en, milyen feh\u00e9rj\u00e9vel l\u00e9p els\u0151 k\u00f6rben kapcsolatba az E1A, a kapcsolat \u00e1ltal l\u00e9trej\u00f6tt alloszt\u00e9rikus t\u00e9rszerkezet-v\u00e1ltoz\u00e1sok miatt k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 jel\u00e1tviteli utakat aktiv\u00e1l. Ha az els\u0151dleges partner a CBP\/p300, akkor g\u00e9nek \u00e1t\u00edr\u00f3d\u00e1s\u00e1t befoly\u00e1solja pozit\u00edv illetve negat\u00edv ir\u00e1nyba (l\u00e1sd a k\u00f6r alak\u00fa \u00e1bra jobb als\u00f3 szelet\u00e9t), ha a retinoblaszt\u00f3ma feh\u00e9rj\u00e9vel (pRb) k\u00e9pez komplexet a CBP\/p300 n\u00e9lk\u00fcl, akkor a sejtciklust p\u00f6rgeti tov\u00e1bb (l\u00e1sd a bal fels\u0151 kvadr\u00e1nst), ha a komplexben mind a pRb, mind a CBP\/p300 jelen van, akkor sejtdifferenci\u00e1ci\u00f3t induk\u00e1l (l\u00e1sd a jobb fels\u0151 k\u00f6rcikket) [5].<\/p>\n

\"rendetlen3.jpg\"<\/p>\n

<\/p>\n

<\/p>\n

B\u00e1rhogy is l\u00e1ss\u00e1k el feladatukat, a rendezetlen feh\u00e9rj\u00e9k mindenk\u00e9ppen \u00fajraform\u00e1lj\u00e1k a proteinek szerkezetmeghat\u00e1roz\u00e1s\u00e1n alapul\u00f3 funkci\u00f3felfog\u00e1st. Vagy fogalmazzunk \u00fagy, hogy \u00fajra k\u00e9ne, hogy form\u00e1lj\u00e1k? Merthogy egyenl\u0151re a tudom\u00e1nyos k\u00f6z\u00f6ss\u00e9g m\u00e9g ott sem tart, hogy a rendezetlen feh\u00e9rj\u00e9k beker\u00fcljenek a tank\u00f6nyvekbe.<\/p>\n

                                                                                                                                                  <\/span><\/p>\n

1.            <\/span>http:\/\/www.matud.iif.hu\/2009\/09jul\/08.htm<\/a>.<\/span><\/p>\n

2.         <\/span>Uversky, V.N. and A.K. Dunker, Understanding protein non-folding.<\/i> Biochim Biophys Acta, 2010. 1804<\/b>(6): p. 1231-64.<\/span><\/p>\n

3.            <\/span>Tompa, P., Unstructural biology coming of age.<\/i> Curr Opin Struct Biol, 2011. 21<\/b>(3): p. 419-25.<\/span><\/p>\n

4.            <\/span>Chouard, T., Structural biology: Breaking the protein rules.<\/i> Nature, 2011. 471<\/b>(7337): p. 151-3.<\/span><\/p>\n

5.            <\/span>Ferreon, A.C.M., et al., Modulation of allostery by protein intrinsic disorder.<\/i> Nature, 2013. 498,<\/b><\/span><\/p>\n

    <\/span><\/span><\/b>: p. 390\u2013394<\/span><\/p>\n

 <\/span><\/span><\/p>\n

 <\/span><\/p>\n

<\/p>\n

\n

<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Az aminosavsorrend adja a feh\u00e9rj\u00e9k els\u0151dleges szerkezet\u00e9t, az aminosavl\u00e1nc azt\u00e1n k\u00fcl\u00f6nf\u00e9le m\u00e1sodlagos strukt\u00far\u00e1kat vesz fel, mint p\u00e9ld\u00e1ul az alfa-h\u00e9lix vagy a beta-red\u0151, ezek azt\u00e1n k\u00fcl\u00f6nf\u00e9le harmadlagos szerkezetekbe rendez\u0151dnek, \u00edgy alak\u00edtva ki az adott feh\u00e9rje h\u00e1romdimenzi\u00f3s t\u00e9rszerkezet\u00e9t. E szerkezet alapvet\u0151en hat\u00e1rozza … Egy kattint\u00e1s ide a folytat\u00e1shoz…. →<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":2,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[95,242],"class_list":["post-5370660","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-uncategorized","tag-feherje","tag-rendezetlen_feherjek"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/5370660","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=5370660"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/5370660\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=5370660"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=5370660"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=5370660"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}