{"id":5174554,"date":"2013-03-26T23:41:51","date_gmt":"2013-03-26T22:41:51","guid":{"rendered":"https:\/\/criticalbiomass.blog.hu\/2013\/03\/26\/hogyan_aktivalodik_a_telomeraz_a_rakos_sejtekben"},"modified":"2013-03-26T23:41:51","modified_gmt":"2013-03-26T22:41:51","slug":"hogyan_aktivalodik_a_telomeraz_a_rakos_sejtekben","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/?p=5174554","title":{"rendered":"Hogyan aktiv\u00e1l\u00f3dik a telomer\u00e1z a r\u00e1kos sejtekben?"},"content":{"rendered":"

\"cell_cycle.jpg\"Egy feln\u0151tt ember norm\u00e1l testi sejtje csak meghat\u00e1rozott sz\u00e1m\u00fa oszt\u00f3d\u00e1sra k\u00e9pes. A kromosz\u00f3mav\u00e9geken a DNS m\u00e1sol\u00e1s\u00e1t v\u00e9gz\u0151 enzimrendszer ugyanis nem k\u00e9pes hat\u00e9konyan m\u0171k\u00f6dni (a jelens\u00e9g h\u00e1tter\u00e9r\u0151l b\u0151vebben e r\u00e9gebbi posztban<\/a> lehet olvasni), \u00e9s mivel minden egyes sejtoszt\u00f3d\u00e1s el\u0151tt a sejt DNS-\u00e1llom\u00e1nya megkett\u0151z\u0151dik, a kromosz\u00f3m\u00e1k v\u00e9ge \u00edgy minden egyes oszt\u00f3d\u00e1s ut\u00e1n egyre r\u00f6videbb lesz. Amikor az itt tal\u00e1lhat\u00f3 telom\u00e9r regi\u00f3 kb 50 oszt\u00f3d\u00e1s ut\u00e1n el\u00e9r egy kritikus hosszt, az kiv\u00e1lt egy specifikus reakci\u00f3t (DDR – DNA damage response) a sejtekben. E folyamat eredm\u00e9nyek\u00e9nt a sejt meg\u00e1ll a sejtciklus G1\/S ellen\u0151rz\u0151pontj\u00e1n \u00e9s nyugv\u00f3 \u00e1llapotba ker\u00fcl, amib\u0151l semmilyen stimulus vagy n\u00f6veked\u00e9si faktor nem tudja kibillenteni. Ezt az \u00e1llapotot h\u00edvj\u00e1k replikat\u00edv szeneszcenci\u00e1nak.<\/p>\n

<\/p>\n

A telom\u00e9r r\u00e9gi\u00f3ban tal\u00e1lhat\u00f3 DNS szekvenci\u00e1n (ami egy\u00e9bk\u00e9nt a TTAGGG nukleotidok tandem ism\u00e9tl\u0151d\u00e9se) DNS-k\u00f6t\u0151 feh\u00e9rj\u00e9k \u00fclnek, egy \u00fan. shelterin komplexet hozva l\u00e9tre. Ez a komplex (\u00e9s a kromosz\u00f3ma legv\u00e9g\u00e9t alkot\u00f3 guaninban gazdag egysz\u00e1l\u00fa DNS-b\u0151l kialakul\u00f3 szokatlan quadruplex szerkezet) v\u00e9di meg a telom\u00e9reket att\u00f3l, hogy azokat DNS-t\u00f6r\u00e9snek higgye a sejt hibajav\u00edt\u00f3 mechanizmusa, \u00e9s k\u00e9t kromosz\u00f3mav\u00e9get egym\u00e1shoz kapcsoljon. A telom\u00e9rek teh\u00e1t a kromosz\u00f3m\u00e1k integrit\u00e1s\u00e1nak \u00e9s a genom stabilit\u00e1s\u00e1nk \u0151rz\u0151i, n\u00e9lk\u00fcl\u00fck sokkal gyakoribbak lenn\u00e9nek a kromosz\u00f3ma-f\u00fazi\u00f3k, a kromosz\u00f3mav\u00e9gek k\u00f6zti rekombin\u00e1ci\u00f3 \u00e9s azoknak a DNS-hibajav\u00edt\u00f3 mechanizmus \u00e1ltali lebont\u00e1sa. De a legismertebb funkci\u00f3juk m\u00e9giscsak az oszt\u00f3d\u00e1sok sz\u00e1m\u00e1nak limit\u00e1l\u00e1sa [1].<\/p>\n

\"tert1.jpg\"<\/p>\n

A norm\u00e1l tesi sejtekkel ellent\u00e9tben az embrion\u00e1lis \u00e9s sz\u00f6veti \u0151ssejtek v\u00e9gtelenszer oszt\u00f3dhatnak, benn\u00fck ugyanis akt\u00edv a telomer\u00e1z nev\u0171 enzimrendszer, amelyik a telom\u00e9r r\u00e9gi\u00f3t alkot\u00f3 ism\u00e9tl\u0151d\u0151 szekvenci\u00e1t \u00fajra meg \u00fajra l\u00e9trehozza. A telomer\u00e1z komlpex k\u00e9t f\u0151 alkot\u00f3eleme a szint\u00e9zis templ\u00e1tj\u00e1ul szolg\u00e1l\u00f3, RNS-b\u0151l \u00e1ll\u00f3 TERC<\/strong> (telomerase RNA component) \u00e9s a katalitikus alegys\u00e9get alkot\u00f3 TERT<\/strong> (telomerase reverse transcriptase) feh\u00e9rje. A telomer\u00e1z RNS komponense minden sejtben jelen van, m\u00edg a katalitikus alegys\u00e9g csak az \u0151ssejtekben termel\u0151dik.<\/p>\n

Azok a sejtek, amelyekben a G1\/S ellen\u0151rz\u0151 pont valami miatt hib\u00e1san m\u0171k\u00f6dik (p\u00e9ld\u00e1ul olyan korai rosszindulat\u00fa r\u00e1kos sejtek, melyekben a p53, p16 vagy CDKN2A feh\u00e9rje expresszi\u00f3ja lecs\u00f6kkent vagy mut\u00e1ci\u00f3 miatt a feh\u00e9rj\u00e9k egyike inakt\u00edv), k\u00e9pesek megsz\u00f6kni a replikat\u00edv szeneszcencia el\u0151l, \u00e9s hi\u00e1ba \u00e9rt\u00e9k el a kritikus telom\u00e9r-hosszt, tov\u00e1bb oszt\u00f3dnak. A ler\u00f6vid\u00fclt kromosz\u00f3m\u00e1k ezekben a sejtekben k\u00e9s\u0151bb sokszor fuzion\u00e1lnak, elt\u00f6rnek, majd ism\u00e9t \u00f6sszekapcsol\u00f3dnak. Ezek a folyamatok az esetek t\u00f6bbs\u00e9g\u00e9ben beind\u00edtj\u00e1k a programozott sejthal\u00e1lt (apopt\u00f3zist), vagyis a r\u00e1kos sejtek t\u00f6bbs\u00e9ge elpusztul. \u00c1m azok a sejtek, amelyekben valamilyen mechanizmussal a telomer\u00e1z enzim aktiviz\u00e1l\u00f3dik, k\u00e9pess\u00e9 v\u00e1lnak arra, hogy a kromosz\u00f3m\u00e1ikat stabiliz\u00e1lj\u00e1k. Ezek a sejtek immortaliz\u00e1l\u00f3dnak, kv\u00e1zi halhatatlanokk\u00e1 v\u00e1lnak \u2013 mindenf\u00e9le megszor\u00edt\u00e1s n\u00e9lk\u00fcl oszt\u00f3dhatnak ezut\u00e1n. Mint az immortaliz\u00e1lt sejtvonalak vagy a rosszindulat\u00fa r\u00e1kos sejtek. A rosszindulat\u00fa tumorok 90%-\u00e1ra jellemz\u0151 a telomer\u00e1z enzim akt\u00edv expresszi\u00f3ja, \u00e9s a feh\u00e9rje mennyis\u00e9ge \u00e9s a r\u00e1kos betegs\u00e9g lefoly\u00e1s\u00e1nak sebess\u00e9ge k\u00f6z\u00f6tt pozit\u00edv korrel\u00e1ci\u00f3t mutattak ki [1].<\/p>\n

Nem csoda h\u00e1t, hogy a tumorbiol\u00f3gia egyik f\u0151 k\u00e9rd\u00e9se az, hogy hogyan is szab\u00e1lyoz\u00f3dik a telomer\u00e1z reverz transzkript\u00e1z (TERT<\/strong>) g\u00e9n expresszi\u00f3ja. Vajon milyen m\u00f3don aktiv\u00e1l\u00f3dik a norm\u00e1l sz\u00f6veti sejtekben g\u00e1tolt g\u00e9n? Egy\u00e1ltal\u00e1n, hogyan m\u0171k\u00f6dik ez a g\u00e1tl\u00e1s, \u00e9s vajon a r\u00e1kos sejtekben \u00fajra vissza\u00e1ll\u00edthat\u00f3-e? Mivel a telomer\u00e1z r\u00e1kt\u00edpust\u00f3l f\u00fcggetlen\u00fcl a rosszindulat\u00fa tumorok legt\u00f6bbj\u00e9ben jelen van, k\u00f6zkedvelt ter\u00e1pi\u00e1s c\u00e9lpont. Mi sem lenne k\u00edv\u00e1natosabb, mint egy univerz\u00e1lis r\u00e1kgy\u00f3gyszer.<\/p>\n

\"TERT_interactions.jpg\"<\/p>\n

 A hum\u00e1n TERT g\u00e9n az 5-\u00f6s kromosz\u00f3m\u00e1n helyezkedik el, prom\u00f3tere nem tartalmaz TATA-box vagy CAAT elemeket, viszont CpG dinukleotidokban gazdag. A guaninban gazdag prom\u00f3ter hajlamos a telom\u00e9rekben tal\u00e1lhat\u00f3 speci\u00e1lis quadruplex<\/strong> strukt\u00far\u00e1k kialak\u00edt\u00e1s\u00e1ra \u2013 ezek olyan n\u00e9gysz\u00e1l\u00fa DNS-h\u00e9lixek, amelyekben guanintetr\u00e1dok k\u00f6vetik egym\u00e1st. Ehhez a speci\u00e1lis quadruplex szerkezethez k\u00e9pes egy bizonyos feh\u00e9rje k\u00f6t\u0151dni, \u00e9s befoly\u00e1solni a telomer\u00e1z \u00e1t\u00edr\u00f3d\u00e1s\u00e1t. A m\u00e9g nem teljesen tiszt\u00e1zott quadruplexk\u00f6t\u0151 feh\u00e9rj\u00e9n k\u00edv\u00fcl sz\u00e1mos m\u00e1s, hagyom\u00e1nyos transzkripci\u00f3s faktor is k\u00e9pes a prom\u00f3terhez k\u00f6t\u0151dni. A klasszikus represszor (vagyis a g\u00e9nexpresszi\u00f3t g\u00e1tl\u00f3) funkci\u00f3t bet\u00f6lt\u0151 CTCF feh\u00e9rje csak a TERT-et nem termel\u0151 sejtekben tal\u00e1lhat\u00f3 meg a g\u00e9n prom\u00f3ter\u00e9n, \u00edgy val\u00f3sz\u00edn\u0171, hogy a norm\u00e1l sz\u00f6veti sejtekben jelent\u0151s szerepe van az expresszi\u00f3 g\u00e1tl\u00e1s\u00e1ban, ak\u00e1rcsak az E-boxhoz k\u00f6t\u0151d\u0151 Mad1-Max (igen, tudom, a vicces g\u00e9n- illetve feh\u00e9rjenevek meg\u00e9rn\u00e9nek egy k\u00fcl\u00f6n posztot) komplexnek. A r\u00e1kos sejtekben az ut\u00f3bbi E-boxhoz a g\u00e1tl\u00f3 komplex helyett a TERT g\u00e9n \u00e1t\u00edr\u00f3d\u00e1s\u00e1t aktiv\u00e1l\u00f3 h\u00edrhedt onkog\u00e9n, a c-Myc k\u00f6t\u0151dik. Miel\u0151tt azonban b\u00e1rki elrettenne e apr\u00f3l\u00e9kos le\u00edr\u00e1s l\u00e1tt\u00e1n, meg\u00edg\u00e9rem, hogy nem megyek bele azon feh\u00e9rj\u00e9k \u00e9rtelmetlen felsorol\u00e1s\u00e1ba, amelyekr\u0151l az elm\u00falt 10 \u00e9vben kimutatt\u00e1k, hogy szerepet j\u00e1tszanak a telomer\u00e1z katalitikus alegys\u00e9g\u00e9nek bekapcsol\u00e1s\u00e1ban (az ilyen \u00ednyencs\u00e9gek ir\u00e1nt \u00e9rdekl\u0151d\u0151knek \u00e1lljon itt az al\u00e1bbi hercig kis \u00e1bra az egym\u00e1ssal is kapcsolatba l\u00e9p\u0151, a TERT prom\u00f3ter\u00e9hez k\u00f6t\u0151d\u0151 TF-okr\u00f3l) [2].<\/p>\n

A Science magazin legut\u00f3bbi sz\u00e1m\u00e1ban k\u00e9t egym\u00e1st\u00f3l f\u00fcggetlen kutat\u00f3csoport k\u00f6z\u00f6lte le a TERT prom\u00f3ter\u00e9nek vizsg\u00e1lat\u00e1val kapcsolatos eredm\u00e9nyeit. Mindk\u00e9t csoport melan\u00f3m\u00e1s betegeket vizsg\u00e1lt, \u00e9s a telomer\u00e1z reverz transzkript\u00e1z prom\u00f3ter\u00e9ben tal\u00e1lt g\u00e9nexpresszi\u00f3t befoly\u00e1sol\u00f3 mut\u00e1ci\u00f3kat. Huang \u00e9s munkat\u00e1rsai megszekven\u00e1lt teljes hum\u00e1n r\u00e1k genomokat hasonl\u00edtottak \u00f6ssze, \u00e9s olyan mut\u00e1ci\u00f3kat kerestek, melyek nem k\u00f3dol\u00f3 r\u00e9gi\u00f3kat \u00e9rintenek (vagyis nem a feh\u00e9rj\u00e9t k\u00f3dol\u00f3 szakaszon van a mut\u00e1ci\u00f3, hanem a szab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e9rt felel\u0151s DNS-szakaszokon). Az \u00e1ltaluk vizsg\u00e1lt malignus melan\u00f3m\u00e1k 70%-\u00e1ban tal\u00e1ltak \u00f6sszesen k\u00e9tf\u00e9le olyan pontmut\u00e1ci\u00f3t, amelyek mindegyike a TERT prom\u00f3ter\u00e9ben tal\u00e1lhat\u00f3, \u00e9s amely mut\u00e1ci\u00f3k \u00faj transzkripci\u00f3s faktor k\u00f6t\u0151helyet hoztak l\u00e9tre. A mut\u00e1ns \u00e9s az eredeti prom\u00f3tereket lucifer\u00e1z g\u00e9n el\u00e9 kl\u00f3nozva, k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 sejtvonalakban letesztelve k\u00e9t- illetve n\u00e9gyszeres expresszi\u00f3-n\u00f6veked\u00e9st tapasztaltak. Vagyis a mut\u00e1ci\u00f3k \u00faj TF-k\u00f6t\u0151helyek kialak\u00edt\u00e1s\u00e1val k\u00e9tszer illetve n\u00e9gyszer annyi feh\u00e9rje termel\u0151d\u00e9s\u00e9t tett\u00e9k lehet\u0151v\u00e9 [3].<\/p>\n

\"tert4.jpg\"<\/p>\n

Horn \u00e9s csapata egy teljesen m\u00e1s megk\u00f6zel\u00edt\u00e9sb\u0151l jutott hasonl\u00f3 eredm\u00e9nyre. \u0150k egy olyan csal\u00e1dot vizsg\u00e1ltak, ahol n\u00e9gy gener\u00e1ci\u00f3ban fordult el\u0151 tucatnyi melan\u00f3m\u00e1s megbeteged\u00e9s, \u00e9s egyik betegben sem tal\u00e1ltak mut\u00e1ci\u00f3t az eddig ismert melan\u00f3m\u00e1t okoz\u00f3 g\u00e9nekben, a CDK4-ben \u00e9s a CDKN2A-ban. A kapcsolts\u00e1gi anal\u00edzis az 5-\u00f6s kromosz\u00f3ma r\u00f6vid sz\u00e1r\u00e1ra sz\u0171k\u00edtette le a keres\u00e9st, majd c\u00e9lir\u00e1nyos high-throughput szekven\u00e1l\u00e1ssal siker\u00fclt azonos\u00edtaniuk ebben a r\u00e9gi\u00f3ban h\u00e9t mut\u00e1ci\u00f3t. Ezek k\u00f6z\u00fcl az egyik a TERT g\u00e9n prom\u00f3ter\u00e9ben tal\u00e1lhat\u00f3 pontmut\u00e1ci\u00f3, mely egy \u00faj transzkripci\u00f3s faktor k\u00f6t\u0151helyet hozott l\u00e9tre. A mut\u00e1ci\u00f3 egy sporadikus (vagyis nem \u00f6r\u00f6kl\u0151d\u0151) melan\u00f3m\u00e1ban tal\u00e1lhat\u00f3 hasonl\u00f3 mut\u00e1ci\u00f3val sem egyezett, erre a csal\u00e1dra volt csak jellemz\u0151. A mut\u00e1ns prom\u00f3ter a lucifer\u00e1z essz\u00e9ben m\u00e1sf\u00e9lszeres aktivit\u00e1st mutatott a kontrollhoz k\u00e9pest [4].<\/p>\n

\"tert6.jpg\"<\/p>\n

E k\u00e9t tanulm\u00e1ny \u00faj perspekt\u00edv\u00e1ba helyezi a telomer\u00e1z reaktiv\u00e1l\u00e1s kutat\u00e1s\u00e1t \u00e9s \u00e1ltal\u00e1ban a r\u00e1kkutat\u00e1st, f\u00f3kuszba hozva a cisz-regul\u00e1l\u00f3 elemek szerep\u00e9t. Azok a sejtek, amelyek elker\u00fclt\u00e9k a replikat\u00edv szeneszcenci\u00e1t, \u00e9s imm\u00e1r kontroll n\u00e9lk\u00fcl oszt\u00f3dnak, oszt\u00f3d\u00e1saik sor\u00e1n sok mut\u00e1ci\u00f3t k\u00e9pesek felhalmozni. Ezen mut\u00e1ci\u00f3k n\u00e9melyike \u00e9rintheti kulcsfontoss\u00e1g\u00fa g\u00e9nek szab\u00e1lyoz\u00f3 r\u00e9gi\u00f3it, \u00faj transzkripci\u00f3s faktor k\u00f6t\u0151helyeket hozva l\u00e9tre. Ezek a k\u00f6t\u0151helyek azt\u00e1n \u00faj szab\u00e1lyoz\u00e1si szintet iktathatnak be az adott g\u00e9n expresszi\u00f3j\u00e1ba. Jelen esetben egy olyan g\u00e9n prom\u00f3ter\u00e9ben j\u00f6tt l\u00e9tre t\u00f6bb, egym\u00e1st\u00f3l f\u00fcggetlen esetben mut\u00e1ci\u00f3, amely a rosszindulat\u00fa daganatok jelent\u0151s h\u00e1nyad\u00e1ban akt\u00edv, m\u00edg norm\u00e1l sejtekben inakt\u00edv. Egy \u00faj TF-k\u00f6t\u0151hely megjelen\u00e9se felbor\u00edthatja azt az egyens\u00falyt, amit a prom\u00f3terhez kapcsol\u00f3d\u00f3 feh\u00e9rj\u00e9k tartanak fenn, \u00e9s a r\u00e1kos transzform\u00e1ci\u00f3n elindult sejtek ez\u00e1ltal potenci\u00e1lisan elkezdhetik termelni az addig repressz\u00e1lt telomer\u00e1zt. Az \u00f6r\u00f6kl\u0151d\u0151 mut\u00e1ci\u00f3 megn\u00f6veli az azt hordoz\u00f3k es\u00e9ly\u00e9t arra, hogy melan\u00f3ma alakuljon ki benn\u00fck, vagyis a telomer\u00e1z expresszi\u00f3j\u00e1nak g\u00e1tl\u00e1sa labiliss\u00e1 v\u00e1lt a sz\u00f6veti sejtjeikben. \u00cdgy sajnos benn\u00fck a r\u00e1kos sejtek kialakul\u00e1s\u00e1nak kevesebb g\u00e1tja van, mint azokban, akik nem hordozz\u00e1k az adott mut\u00e1ci\u00f3t.<\/p>\n

                                                                                                                                                             <\/span>     <\/p>\n

Az els\u0151 \u00e1bra forr\u00e1sa: schoolworkhelper.net<\/span><\/a><\/span><\/span>
1.            Mocellin, S., K.A. Pooley, and D. Nitti, Telomerase and the search for the end of cancer.<\/i> 
Trends Mol Med. 19<\/b>(2): p. 125-33.<\/pre>\n
2.            Daniel, M., G.W. Peek, and T.O. Tollefsbol, Regulation of the human catalytic subunit of telomerase (hTERT).
<\/i>Gene. 498<\/b>(2): p. 135-46.<\/pre>\n
3.            Huang, F.W., et al., Highly recurrent TERT promoter mutations in human melanoma.<\/i> Science. 339<\/b>(6122): 
p. 957-9.<\/pre>\n
4.            Horn, S., et al., TERT promoter mutations in familial and sporadic melanoma.<\/i> Science. 339<\/b>(6122): p. 959-61.<\/pre><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Egy feln\u0151tt ember norm\u00e1l testi sejtje csak meghat\u00e1rozott sz\u00e1m\u00fa oszt\u00f3d\u00e1sra k\u00e9pes. A kromosz\u00f3mav\u00e9geken a DNS m\u00e1sol\u00e1s\u00e1t v\u00e9gz\u0151 enzimrendszer ugyanis nem k\u00e9pes hat\u00e9konyan m\u0171k\u00f6dni (a jelens\u00e9g h\u00e1tter\u00e9r\u0151l b\u0151vebben e r\u00e9gebbi posztban lehet olvasni), \u00e9s mivel minden egyes sejtoszt\u00f3d\u00e1s el\u0151tt a sejt … Egy kattint\u00e1s ide a folytat\u00e1shoz…. →<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":2,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[17,1],"tags":[55],"class_list":["post-5174554","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-rakkutatas","category-uncategorized","tag-genexpresszio"],"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/5174554","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=5174554"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/5174554\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=5174554"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=5174554"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/criticalbiomass.hu\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=5174554"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}